TLR 기반 신경질환 치료제 개발

톨유사수용체(Toll-like receptor, TLR)는 패턴인식수용체(pattern recognition receptor, PRR)로 선천적 면역체계의 일부이다. TLR은 병원체 관련 분자패턴(pathogen-associated molecular pattern, PAMP)과 내생적으로 발현된 손상관련분자패턴(damage-associated molecular pattern, DAMP)을 인식한다. 현재까지 10개의 TLR이 발견되었는데, TLR1, 2, 4, 5, 6 및 -10은 세포표면에서 TLR3, 7, 8 및 9는 엔도솜막에서 발견되었다. 파킨슨병(PD) 환자의 흑질에서 TLR4의 증가가 발견되어, TLR4 억제제가 파킨슨병 치료에 사용될 가능성도 제기되었다. TLR2 과잉활성화는 ALS, PD에서 뉴런의 퇴행을 유발하는 만성염증을 유발하고, TLR2의 억제는 동물모델에서 αS 병리를 완화하였다.

메디치노바(MediciNova)의 MN-166(ibudilast)은 염증성 사이토카인 IL-1ß, TNF-a 및 IL-6을 억제하고 항염증성 사이토 카인 IL-10을 상향 조절한다. 또한 신경염증의 감쇠에 기여할 수 있는 TLR4 기능적 길항제이다. MN-166은 화학요법으로 유발된 말초신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) 예방 치료제, MS 및 ALS 치료제로 개발중이다. 메디치노바는 이부딜라스트로 ALS를 치료하는 방법을 2016년 미국 특허청에 등록하였다(US9314452B2). MN-166은 미국과 유럽에서는 NME(New Molecular Entity)로 간주되지만, 일본에서는 20년여년전에 일본에서 승인된 항염증제이다. 메디치노바는 2000년 USC Yuichi Iwaki 교수가 캘리포니아에서 설립하였다. 2005년 나스닥에 상장되었고, 2021년 1월 현재 주가총액은 2억 5천만$이다.

뉴로포어 테라피(Neuropore Therapies, Inc)의 NPT1220-312는 TLR2 길항제로 αS를 감소시킨다. 뉴로포어 테라피는 2008년 UCSD Eliezer Masliah 교수의 연구를 기반으로 설립되었다. ALS 협회로 부터 지원금을 받아 NPT1220-312를 ALS 치료제로 개발하기 위한 임상시험을 2021년에 실시할 예정이다. 뉴로포어는 αS의 C-말단영역에 있는 하나 이상의 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체로 시누클레인 병증을 치료하는 방법에 관한 특허를 2014년 미국 특허청에 등록하였다(US8697082B2).

옵소나 테라퓨틱스(Opsona Therapeutics)는 2004년 아일랜드 트리니티 컬리지의 분사기업으로 설립되었다. TLR2 항체인 OPN-305(Tomaralimab) 을 개발하여 2014년 미국 특허청에 등록하였다(US8734794B2). 2018년 OPN-305은 미국에서 혈액 질환인 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome, MDS)에 대한 임상 2상을 완료하였다. OPN-305 특허를 2020년 뉴라메디(Neuramedy)가 인수하여 NM-101로 명칭을 변경하고 파킨슨병 치료제로 개발중이다. 뉴라메디는 파킨슨병을 비롯한 퇴행성 뇌 질환 치료제 및 진단 제품 개발을 목표로 2019년 설립되어 116억원의 투자를 유치하였다.