S1P 수용체 기반 신경정신질환 치료제 개발

세포막과 신경 세포의 미엘린에 풍부하게 포함되어 있는 복합지질인 스핑고지질(sphingolipids)의 주요 부분인 스핀고신(Sphingosine, 2-amino-4-trans-octadecene-1,3-diol)은 다양한 세포과정에 관여하는 지질신호분자로 스핑고신 키나제(sphingosine kinase)를 통해 생체내에서 인산화되어 스핑고신-1-포스페이트(Sphingosine-1-phosphate, S1P)가 된다. 스핑고신-1-포스페이트는 세포분화, 이동, 생존, 칼슘항상성, 혈관신생, 염증, 내피 완전성, 면역을 포함한 다양한 세포 과정을 매개하는 생체활성 리소인지질(lysophospholipid)이다. 스핑고신은 세포증식의 음성조절자 역할을하며 세포사멸을 촉진하는 반면, 스핑고신-1-포스페이트는 세포성장을 자극하고 세포사멸을 억제한다. S1P수용체는 다섯개가 있으며, S1P1,2,3 수용체는 면역계, 심혈관계, 중추신경계의 많은 세포유형에서 발현된다. S1P4R은 주로 림프 조직과 폐에서 발현되고, S1P5R은 주로 중추신경계, 피부 및 비장에서 발현된다. 림프구 재순환 및 유도조절은 S1P수용체 신호전달의 효과 중 하나로 S1P1수용체는 1,2차 림프조직에서 T 및 B세포의 탈출을 촉진한다.

핑골리모드(fingolimod, FTY720, 상품명: Gilenya)는 일본 다나베미쓰비시가 합성하고 노바티스가 해외에서의 개발·판권을 취득하였고, 2010년 재발완화 MS 치료제로 미국 FDA의 승인을 얻었다. 생체내에서 FTY720은 스핑고신 키나제-2에 의해 인산화되어 FTY720-P을 생성하여 S1P1,3,4,5R을 활성화시키나, S1P1의 유비퀴틴 의존적 분해를 유도하여 기능적 길항 작용을 일으킨다. 림프절에서 림프구가 빠져 나가려면 S1PR1 신호가 필요하다. 림프구 S1P1의 길항작용은 림프와 혈액을 통해 중추 신경계로 재순환하는 자가공격성 TH17 세포의 수를 줄여 MS를 치료한다. 서맥과 전기전도도 이상 등의 부작용이 발생한다. FTY720은 반감기가 9~10일로 약물중단후 림프구 수는 4-8 주후에 ​​기준선으로 회복된다.

핑골리모드의 특허기간 만료에 따라 노바티스는 시포니모드(siponimod, BAF312, 상품명: Mayzent)를 개발하여 2019년 MS 치료용으로 미국 FDA의 승인을 받았다. 시포니모드는 FTY720의 소수성 알킬 사슬의 변형에서 파생된 S1P1,5-R 작용제이다. 시포니모드는 핑골리모드와 달리 전구물질이 아닌 직접 작용제로 S1P3-R에 결합하지 않고 림프구 트래피킹의 조절을 허용한다. 시포니모드는 반감기가 30시간으로 약물중단후 림프구 수는 1주내에 ​​기준선으로 회복된다. 이 기능은 감염중과 같이 빠른 림프구 회복이 바람직한 경우에 상당한 임상적 이점을 제공한다.

BMS의 오자니모드(Ozanimod, RPC1063, 상품명: Zeposia)은 MS 치료제로 2020년 미국 FDA의 승인을 얻었다. 오자니모든는 Scripps연구소 Hugh Rosen 교수가 개발하였고 리셉토스(Receptos Inc)가 라이센스하였다. 이후 리셉토스는 센진(Celgene)에 인수되었고, 셀진은 BMS에 인수되었다. 오자니모드는 시포니모드와 같은 S1PR, S1PR5 작용제로 활성화를 위해 인산화가 필요하지 않다. 반감기가 19시간으로 하루에 한번 투약 할 수 있다. 순환림프구 수는 용량에 따라 감소하지만, 반감기가 짧기 때문에 치료 중단 후 림프구가 빠르게 회복된다.

J&J의 포네시모드(ponesimod, ACT-128800)은 미국 FDA 및 유럽 EMA에 승인 신청을 하였다. 포네시모드는 J&J가 2017년 인수한 악텔리온(Actelion)에서 개발하였다.

일본 오노제약의 ONO-4641(ceralifimod)은 림프절에 림프구를 묶어두어 림프구가 병변으로 침투하는 것을 억제하도록 설계된 S1PR1, 5의 작용제이다. MS 치료제로 2상 시험중이던 2011년 독일의 머크 세로노(Merck Serono)가 선불금 1,400만€와 개발성과금을 지불하는 조건으로 일본, 한국, 대만을 제외한 지역에 ONO-4641을 판매할 수 있는 권리를 획득하였었다. 이후 2014년 머크는 라이센스 계약을 종료하고 ONO-4641을 반환하였다. 이후 오노제약은 ONO-4641을 골수(bone marrow, BM) 문제로 인한 중증 재생불량성 빈혈 치료제로 연구중이다. 또한 S1PR5 작용제인 ONO-2808은 신경퇴행성 질환 치료제로 개발중이다.

S1P1R 작용제는 기능적 길항제로 작용할 가능성이 높아 직접적인 길항제에 관한 연구가 진행되고 있다. S1P1R 길항제는 면역관련질환 치료를 위해 S1P1-R 작용제와 유사한 치료 잠재력을 갖는 것으로 나타났다. 최근에는 뼈 재생에서 S1P의 역할에 대한 연구가 진행되면서 S1PR 작용제를골다공증 등 뼈관련 질환치료제로 개발하려는 연구도 진행되고 있다.

일본 RIKEN의 Takeo Yoshikawa 연구팀은 조현병에서 S1P(sphingosine-1-phosphate) 스핑고지질이 약 30% 감소한 것을 발견하였다. 스핑고지질은 두뇌개발과 신경기능에 특히 중요한 역할을 하고 있다. S1PR 작용제인 노바티스의 핑골리모드 등이 다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS) 치료제로 미국 FDA의 승인을 받았는데, 조현병의 치료제로서의 가능성이 제시되고 있다. 인디아나대 Michael M. Francis 교수팀이 조현병 환자를 대상으로 핑골리모드의 효과를 연구하였으나, 인지 및 증상 의 개선을 입증하지는 못했다.

NFκB(nuclear factor-κB)는 사이토카인 및 S1P 신호전달의 핵심전사인자로 염증 및 신경퇴행과정의 증폭에 중추적인 역할을 한다. 이 효과는 핑골리모드나 시포니모드에 의하여 차단된다. 보스톤대의Alpaslan Dedeoglu 교수팀은 마우스모델에서 핑골리모드의 알츠하이머병의 치료제로서의 가능성을 보여주었다. 중국 Tianjin대 Xiaodong Zhu 교수팀은 마우스 모델에서 핑골리모드의 파킨슨병 치료제로서의 가능성을 보여주었다. 이스케이프 바이오(E-scape Bio)는 S1PR5 작용제인 ESB1609를 PD 치료제로 개발하기 위한 1상 임상시험중이다.