RNAi 분야 신경정신질환 치료제 기업

RNAi 연구 역사


1998년 카네기연구소의 Andrew Fire와 Craig Mello는 예쁜꼬마선충에서 이중 가닥 RNA(double-stranded RNAs, dsRNA)에 의한 유전자 간섭을 발견하고 이를 RNA 간섭 (RNA interference, RNAi)이라 명명하였다. Andrew Fire와 Craig Mello는 이 연구업적으로 2006년 노벨상을 수상하였다. RNAi의 발견은 유전자 침묵에 대한 수수께끼를 설명했고, 결국 비암호화 RNA가 다세포 유기체에서 유전자 발현의 중심조절자임을 보여주는 생물학 혁명을 시작했다. 2001년 독일 막스플랑크 연구소의 Thomas Tuschl 박사팀은 짧은 간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA)가 특정 단백질의 생산을 억제함으로써 유전자 발현을 방해한다는 것을 밝혀 유전자-특이적 치료제로 사용될 가능성을 제시하였다. NIH의 Natasha J. Caplen 박사팀도 합성 siRNA가 유전자 특이적 발현 억제를 유도할 수 있다는 데이터를 제시하였다. siRNA는 염기서열만으로 모든 유전자를 쉽게 억제할 수 있게 되면서 생물학 연구에서 주요한 도구가 되었다. siRNA는 유전자의 번역과정을 방해하기 때문에, 모든 유전자 산물이 약물표적이 될 수 있다. 일반적으로 소분자 약물보다 개발과 생산 비용이 많이 들고, 약동학적 특성들과 관련하여 해결해야 할 점들이 있지만, 소분자 약물로는 해결할 수 없었던 표적까지 작용할 수 있다는 것이 가치가 크다고 할 수 있다.

2006년 UCSF의 Long-Cheng Li 연구팀이 이중가닥 RNA가 유전자 발현을 침묵시킬 뿐만 아니라 활성화시킬 수 있다는 사실을 발견했다. saRNA(small activating RNAs)를 상용화할 목적으로 미나 테라퓨틱스(MiNA Therapeutics), 락티겐 테라퓨틱스(Ractigen Therapeutics) 등이 설립되었다. shRNA(small hairpin RNA)는 RNA 접힘을 유도하고, 리보자임(ribozyme)에서 상호작용을 결정하고, mRNA를 분해로부터 보호하고, RNA 결합 단백질에 대한 인식 모티프 역할을 하며, 또한 유전자 발현을 조절할 수 있는 RNA의 필수 2차 구조이다.

siRNA는 일시적인 효과만 있는 반면 shRNA는 만성적으로 발현 될 수 있다. 노스웨스턴대 Martha C. Bohna 교수팀은 AAV-shRNA-SNCA를 활용한 PD 치료를 연구중이다. AAV-shRNA-SNCA는 도파민 뉴런 손실을 초래하는 등 아직 극복하여야 할 문제들이 많아 DA 뉴런에서 hSNCA 유전자 침묵이 새로운 PD 치료법으로 유망하지만 침묵기술의 추가 개발이 필요하다.


□ RNAi 분야 신경정신질환 치료제 기업

앨나일람 파마슈티컬스

인트론(유전자에서 단백질의 아미노산으로 번역이 되지 않는 부분)을 발견한 업적으로 1993년 노벨생리의학상을 받은 MIT의 Phillip Sharp교수가 Paul Schimmel, David Bartel, Thomas Tuschl, Phillip Zamore 등 동료 과학자들과 투자자들을 끌어모아 2002년에 RNA 간섭(RNA interference, RNAi) 치료제 개발을 목적으로 앨나일람 파마슈티컬스(Alnylam Pharmaceuticals)을 설립하였다. RNAi는 Andrew Fire와 Craig Mello가 1998년 발견하였는데, Phillip Sharp교수는 Andrew Fire의 박사과정 지도교수였다. RNAi 치료제 온파트로(Onpattro, Patisiran)가 hATTR 아밀로이드증 치료제로 2018년에 미국 FDA 승인을 받았고, 기브라리(Givlaari, Givosiran)가 급성 간성 포르피린증(AHP) 치료제로 2019년 미국 FDA 승인을 받았다. RNAi 치료제 파이프라인은 유전의학, 심장대사질환, 감염성질환, 중추 신경계 및 안구질환의 4가지 영역에 초점을 맞추고 있다. 2004년 나스닥에 상장하였고, 2020년 9월 현재 시가총액은 145억 달러이다.


다이서나 파마슈티스

다이서나 파마슈티컬(Dicerna Pharmaceuticals)는 RNA 기반 치료제 개발을 목적으로 2007년 설립되었다. 다이서나에서 개발한 GalXC는 간에서 질병을 유발하는 유전자를 침묵시키도록 고안돼 차세대 RNAi 기반 치료제 개발을 목표로 한다. DsiRNA(Dicer substrate short-interfering RNA) 분자의 확장된 영역에 Gal NAc(N-Acetylgalactosamine) 당을 직접 붙여줌으로써, 이중 RNAi를 안정화시키면서 타깃 리간드에 유연하고 효과적으로 접합할 수 있도록 제작했다. 2017년 나스닥에 상장되었으며 2020년 10월 현재 시가총액은 14억 8천만$이다.


퀴크 파마슈티칼

퀴크 파마슈티칼(Quark Pharmaceuticals)은 이스라엘에서 두 번째로 큰 제약사인 플라텍스-이카팜(Plantex-Ikapharm)의 CEO였던 Daniel Zurr 박사가 RNAi 기반 치료제 개발을 목표로 미국에서 1994년에 설립하였다. DME와 AMD 치료제로 개발중인 PF-655는 화이자에 라이센스되었다. PF-655는 퀴크에서 발견한 RTP801 유전자의 발현을 억제하도록 설계되어 합성되고 화학적으로 변형된 siRNA이다. 신장손상 치료제로 개발중인 QPI-1002는 2010년 노바티스에 라이센스되었다. QPI-1002는 스트레스 반응 유전자인 p53의 발현을 일시적으로 억제하도록 설계되었으며 인체에 전신 투여되는 최초의 합성 siRNA이었다. 선불금 1천만$과 최대 개발성과금 6억 7천만$의 조건이었다. 2010년 나스닥과 텔라비브 증권거래소에 상장을 시도하다 중단하고 2014년 일본 소프트뱅크의 자회사가 되었다. QPI-1007은 RNAi 경로를 통해 일시적으로 카스파제 2(caspase 2)의 발현을 억제하도록 설계된 siRNA이다. QPI 1007은 비 동맥 허혈성 시신경 병증 (non-arteritic ischemic optic neuropathy, NAION) 및 망막 신경절 세포 (retinal ganglion cells, RGC)의 죽음을 초래하는 녹내장과 같은 기타 시신경 병증의 치료를 위한 신경보호제로 개발되고 있다. 2019년에 2/3상 임상시험이 진행되었다. QPI-1007은 단일 유리체 강내 주사(single intravitreal injection)를 통해 전달된다.


◾ 사이런스 테라퓨틱스

사이런스 테라퓨틱스(Silence Therapeutics)는 1999년 설립되었다. 사일런스는 간발현 유전자 타깃을 억제하는 GalNAc-siRNA 플랫폼을 보유하고 있다. 사이런스 테라퓨틱스는 2020년 아스트라제네카와 siRNA 치료제 개발 계약을 체결하였다. 선불금 6천만$, 개발성과금 최대 4억$의 조건이다. 아스트라제네카가 유전자 타깃을 선정하면 사이런스는 siRNA 분자를 디자인해주고 GLP 독성연구 및 1상 임상시험까지 제조를 지원한다. 즉 양사는 발굴 단계에서 협력하고 이후 아스트라는 임상 개발, 판매 주도한다. 런던 증시에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 3억 2405만£이다.


◾ 피오 파마슈티칼

피오 파마슈티칼(Phio Pharmaceuticals)은 2011년 UMass Craig Mello 교수가 RNAi 상용화를 위하여 공동설립하였다. Craig Mello 교수는 1998년 RNAi를 발견한 업적으로 2006년 노벨상을 수상하였다. 설립당시의 회사명은 알엑스아이 파마슈티칼(RXi Pharmaceuticals)이었고, 2018년 현재의 회사명으로 변경하였다. 2012년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 1,211만$이다.


◾ 미나 테라퓨틱스

미나 테라퓨틱스(MiNA Therapeutics)는 2008년 미국의 희망도시국립의료센터 John Rossi 교수, 노르웨이과학기술대학 Pål Sætrom 교수, 런단 임페리얼 칼리지 Nagy Habib 교수 등이 설립하였다. 설립배경으로 UCSF의 Long-Cheng Li박사와 UT Southwestern의 David Corey교수가 2006년에 이중 가닥 RNA가 유전자 발현을 침묵시킬뿐만 아니라 활성화시킬 수 있다는 사실을 발견했다. 미나 테라퓨틱스는 saRNA(small activating RNA) 연구를 상업화하기 위하여 Long-Cheng Li와 David Corey의 특허를 라이센스하고 MTL-CEBPA을 개발하였다. MTL-CEBPA는 진행성 간질환 환자의 간 기능 회복을 위한 치료제로 광범위하게 개발될 예정이다. 2017년 일본 소세이 그룹(Sosei Group)이 미나테라퓨틱스의 지분 25.6%를 약 3500만£에 매입하고 향후 회사를 약 1억 4000만£ 파운드에 완전히 인수할 수 있는 옵션을 획득했다. 2020년에는 아스트라제네카와 대사질환에 대한 RNA 기반 의약품을 연구하기 위해 제휴를 맺었다. 이 제휴는 saRNA 치료제 발굴 및 개발에 관한 미나의 전문지식과 대사질환 환자를 위해 획기적인 치료제를 발견하고 제공해 온 아스트라제네카의 경험을 결합하는 것이다.


◾ 락티겐 테라퓨틱스

락티겐 테라퓨틱스(Ractigen Therapeutics)는 saRNA를 발견한 Long-Cheng Li 교수가 2016년에 설립하였다. 그는 2015년까지 UCSF에서 교수로 재직한 후 2015년에 베이징연합대학병원 교수로 부임하였다. 락티겐 테라퓨틱스는 800만$의 투자를 유치하고 SMA 치료제로 RAG-06 등을 개발중이다.


실렌티스

스페인의 실렌티스(Sylentis)는 RNAi 치료제 개발을 목적으로 2006년에 설립되었다. SYL1001(Tivanisiran)은 TRPV1(Transient Receptor Potential Vanilloid-1) mRNA를 침묵시키기 위해 특별히 고안된 siRNA이다. TR(Transient Receptor)은 선천적 염증 반응의 매개체 역할을 하는 통각 수용체로 안구건조증(Dry Eye Disease, DED) 치료에 이상적인 후보자가 된다. SYL1001은 안약형태로 제공된다. SYL1001의 3상 임상시험이 2018년에 실시되었다. SYL040012(Bamosiran)은 베타 2 아드레날린 수용체의 화학적으로 합성된 siRNA 억제제로 안구고혈압(ocular hypertension, OH), 개방 각 녹내장(Open Angle Glaucoma, OAG) 환자의 안압(intraocular pressure, IOP)상승을 치료 또는 예방한다. 현재 녹내장을 치료하거나 예방할 때 IOP 증가가 유일하게 해결가능한 위험 요소로 높은 IOP는 녹내장 발병 및 진행과 관련이 있다.