Rab5 기반 신경정신질환 치료제 연구

비정상적인 형태의 단백질은 엔도좀 및 리소좀에서 오토파지(autophagy)로 분해된다. 오토파지는 세포의 정상적인 기능에 필수적이며, 이 시스템의 결함은 현재 암과 많은 신경퇴행성 질환의 원인이 된다. αS은 CMA(Chaperone-mediated autophagy)를 통하여 분해된다. 그러나 αS에 돌연변이가 발생하면 리소좀의 막수용체와 αS 사이의 결합이 정상보다 강해져서 리소좀 내부로 이동하는 데 방해를 받는다. 그 결과 αS 단백질이 제대로 분해되지 못하고 세포질에 축적된다. 오토파지가 세포내의 물질을 분해하고 재활용하는 과정이고, 엔도사이토시스(endocytosis)는 세포가 밖에 있는 단백질 등을 세포막을 이용해 흡수하는 과정이다. 엔도사이토시스 경로는 영양소의 세포흡수, 면역반응, 세포표면수용체 신호전달조절 및 기타 많은 과정에 필요하다. 신경퇴행성 질환과 대사장애의 연관성도 엔도사이토시스 경로의 문제로 설명된다. 이 경로의 문제발생은 중추신경계 기능에 큰 영향을 미친다.

NYU Ralph Nixon 교수팀은 오토파지와 엔도좀/리소좀 경로가 어떻게 잘못되어 단백질이 신경세포에 축적되는지를 설명하는 경로를 연구중이다. 2020년에는 Aβ가 축적되지 않더라도 엔도좀 오작동이 신경퇴행을 유발한다는 연구결과를 발표하였다. 연구진은 마우스 모델에서 Rab5 과활성화가 엔도좀 기능장애를 가져오고 신경퇴생성 질환을 발생시키는 것을 확인하였다. Rab은 G-단백질의 Ras 슈퍼패밀리의 일원으로 인간에서 약 70여종의 Rab이 발견되었다. Rab단백질은 아미노산에 공유결합된 지질그룹을 통해 막에 고정된 말초막단백질이다. Rab단백질은 일반적으로 GTPase 폴드를 가지고 있고, 여러단계의 막이동을 조절한다. GTPase는 뉴클레오타이드 GTP(guanosine triphosphate)dp 결합하여 GDP(guanosine diphosphate)로 가수분해하는 효소이다. Rab5는 엔도좀 융합의 조절자이다. 초기 엔도좀은 Rab5매개경로를 통해 후기 엔도좀으로 성숙한다. 알츠하이머병에서 Rab4, Rab5, Rab7 및 Rab27의 발현은 상향조절되고, Rab5의 증가된 수준은 Aβ의 생산을 증가시킨다. Ralph Nixon 교수팀은 이를 기반으로 Rab5를 신경퇴행성 질환의 치료표적으로 제시하였다.


Rab5 관련 연구로 Rab5를 과활성화시키는 p38 MAP 키나제의 억제제 인 네플라마피모드(neflamapimod, VX-745)를 루이소체치매 치료제로 개발하려는 임상시험이 진행중이다. 네플라마피모드는 버텍스 파마슈티말(Vertex Pharmaceuticals)에서 발견한 VX-745이며, 전임상연구에서 중추신경계의 부작용으로 인해 중단되었고, EIP 파마가 라이센스를 취득하였다. 2020년 10월 EIP 파마는 네오플라피모드의 2상 임상 결과가 긍정적이고, 부작용은 나타나지 않았다고 발표하였다.


아노비스 바이오(Annovis Bio)는 ANVS-401가 Rab5 과활성화를 억제하여 축삭수송 및 신경세포 건강을 회복시킨다는 연구결과를 2020년 12월에 발표하였다. 아노비스 바이오는 신경퇴행성 질환 치료제 개발을 목적으로 2008년에 설립되었다. APP, 타우 및 aS와 같은 신경 독성 단백질 중 하나의 신경독성 단백질만 표적화하는 접근법이 실패한 것과 달리 아노비스는 이들 단백질의 번역을 차단하는 전략을 택하였다. 연구용 화합물은 NIH의 Nigel Grieg이 발명하였으며, 아노비스는 이 특허기술을 라이센스하였다.

BIN1은 엔도사이토시스 및 막재형성의 맥락에서 막역학을 조절하는 어댑터단백질이다. 2020년 시카고대 Gopal Thinakaran 교수팀은 BIN1 녹아웃 마우스 모델에서 Rab5 수준이 향상된 것을 발견하였다. 이 연구는 Rab5 조절을 위한 타켓으로 BIN1의 가능성을 제시하였다.