PPAR 기반 신경질환 치료제 개발

퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체(Peroxisome proliferators active receptors, PPAR)는 유전자 발현을 조절하는 전사인자로 기능하는 핵 수용체 단백질이다. PPAR은 알파, 감마, 델타(베타)의 3종류가 발견되었다. PPARβ라는 이름은 주로 유럽에서 사용되고 PPARδ라는 이름은 주로 미국에서 사용된다. PPARβ/δ는 중추신경계의 발달과 세포생존에 역할을 한다. PGC1-α(PPAR-γ coactivator-1 alpha)와 같은 PPAR 공동활성화제(coactivator)는 PPAR뿐만 아니라 에스트로겐 수용체(estrogen receptors, ER) 및 핵호흡인자1,2(nuclear respiratory factors1,2, NRF1, NRF2)와 같은 다른 핵 수용체와의 상호작용을 통해 유전자 전사에 중요한 역할을 한다 . 이러한 수용체는 전사, 에너지 및 지질대사의 조절과 열 생성에 중요한 역할을 한다. PPAR-α는 포도당대사, 산화환원상태 및 글루타메이트성, 콜린성/도파민성 신경전달을 포함하는 미토콘드리아 대사를 조절한다. 또한 아밀로이드 베타 전구체 단백질(amyloid beta precursor protein, APP)의 대사에 관여한다. 또한 PPAR-α는 알츠하이머병에서 Aβ 방출을 담당하는 주요 효소인 β분비효소(BACE-1)를 하향 조절한다. PPARβ/δ는 지질대사 및 중추신경계의 수초형성을 조절한다. PPAR-γ와 그 보조활성화제 PGC-1α는 신경퇴화에서 미토콘드리아 생성에 중요한 역할을 한다.

PPAR 작용제는 알츠하미머병 치료제로 연구되고 있다. 타케다의 피오글리타존(Pioglitazone, AD4833, Actos, Glustin, Piozone)은 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 위한 식이요법과 운동 보조제로 1999년 FDA 승인을 받았다. PPARγ 활성화는 Aβ 포식 작용을 증가시키는 것으로 나타났다. AD 치료제로 오랜기간 연구되었으나 3상 임상연구 실패 이후 2018년 개발이 종료되었다. 1999년 미국 FDA 승인을 받은 GSK의 로시글리타존(rosiglitazone)도 PPARγ 작용제로 AD 치료제로 개발하였으나 3상 임상연구가 실패하여 2009년 개발을 중단하였다. 유럽 의약국은 로시타큭리존의 심장마비 위험으로 약물중단을 2010년에 권고하였다. 일본 다이이티 산교의 트로글리타존(troglitazone)은 혈당 조절제로 1997년 미국 FDA의 승인을 받았으나, 간 독성으로 인하여 2000년 승인이 취소되었다. T3D 테라퓨틱스(T3D Therapeutics)는 AD 치료제 개발을 목적으로 2013년 설립되어 3,430만$의 투자를 유치하였다. AD 치료제로 개발중인 T3D-959는 포도당 대사(glucose metabolism)와 지질 대사(lipid metabolism)를 조절하는 PPARδ작용제이다. T3D-959는 원래 제2형 당뇨병에서 인슐린 감수성과 이상 지질혈증을 개선하기 위해 고안되었으나 현재는 AD 치료제로 개발중이다.

PPARα는 기저핵, 편도체, 전두엽피질 및 시상핵에서 많이 발현되고, PPARγ도 기저핵과 편도체에서 많이 발현된다. PPAR-α 활성화는 스트레스에 대한 자연스러운 반응으로 나타났다. 내인성 PPAR-α 작용제 인 엔도칸나비노이드 PEA(Ethanolamine Phosphate, EAP)는 건강한 사람이 일시적으로 통증이나 우울한 기분을 경험할 때 증가한다. 일본의 HMT(Human Metabolome Technologies)는 PEA 수치로 우울증을 판단하는 기술을 개발하여 2016년 미국 특허청에 등록하고(US9442121B2), 상용화를 준비중이다. 그러나 PTSD의 PEA 수준은 낮으며, 내인성 및 합성 PPAR-α 리간드는 전임상 모델에서 예측가능하고 성공적으로 감정을 안정시켰다. PPAR-α 작용제는 마우스 모델에서 두려움 기억, 우울한 행동 및 공격적인 행동을 완화하였다. PPAR-γ의 하향 조절은 기저 불안을 과장한다. 마우스 모델에서 PPAR-γ 길항제인 GW9662는 불안을 유발하였으며, PPAR-γ 작용제인 로시글리타존(rosiglitazone)은 불안을 완화하였다. PEA에 의해 PPARα가 활성화되면 GABAA 수용체에서 알로프레그나놀론(allopregnanolone)과 프로그라놀론(pregnanolone)의 생성이 증가한다. 아로프레그라놀렌의 성분과 동일한 세이지의 SAGE-547(브렉사놀란)은 고위험 산후 우울증 치료제로 2019년 미국 FDA의 승인을 받았다. 피오클리타존 등의 PPAR 작용제는 우울증 치료제로도 연구되고 있다. 일본 RIKEN의 Takeo Yoshikawa 연구팀은 조현병 환자의 DNA 샘플에서 PPARα를 코드하는 PPARA 유전자에 장애를 일으킬 수 있는 변이를 식별하였다. 또한 PPARA 유전자 파괴 마우스를 이용한 분석에서 PPARα의 기능 부전이 조현병증과 유사한 행동변화 및 조직학적 변화를 일으키는 것을 발견하였다. 이에 PPARα의 기능 부전이 척추 형성 부전을 통해 조현병의 병태 형성에 관여하고 PPARα가 조현병의 새로운 치료 표적이 될 수 있는 가능성이 제시되었다.

미노릭스(Minoryx)의 레리글리타존(leriglitazone, MIN-102)은 프리드리히 운동실조증 치료제로 개발중이다. 미노릭스는 중추신경계 질환 치료제 개발을 목적으로 스페인에서 2011년에 설립되어 8,500만€의 투자를 유치하였다. 중국의 스페로제넥스(Sperogenix)는 최대개발성과금 6700만$과 팜매로얄티 및 선불금을 지급하는 조건으로 레리글리타존의 중국, 홍콩, 마카오 지역의 라이센스 계역을 체결하였다.

리네오 파마슈티칼(reneo pharmaceuticals)의 REN001(HPP593)은 미토콘드리아 근병증(primary mitochondrial myopathies, PMM) 치료제로 개발중이다. REN001은 PPARδ 작용제로 2017년 vTv 테라퓨틱스로부터 라이센스 받았다. 리네오 파마슈티칼은 2014년 설립되어 1억 4,500만$의 투자를 유치하였다. 일본 아스텔라스의 ASP0367(MA-0211)도 PMM) 치료제로 개발중이다. PPARδ 작용제인 MA-0211는 미토브리지(Mitobridge)에서 개발하였고, 2018년 미토브리지를 아스텔라가 인수하면서 이 약품의 명칭을 ASP0367로 변경하였다.

듀크대 Albert La Spada 교수팀은 PPARδ 작용제 KD3010이 마우스 모델에서 HD에 대한 효과적인 치료법임을 밝혔다. PPARδ는 레티노이드 X 수용체(retinoid X receptor, RXR)와 이종이량체를 형성하고, RXR 작용제는 PPARδ 활성화를 촉진한다. 마우스 모델에서 RXR 작용제 벡사로텐(Bexarotene)도 치료효과를 보였다.