PMP22 기반 CMT 치료제 연구동향

PMP22(peripheral myelin protein 22) 유전자는 말초신경계의 미엘린에서 단백질 함량의 2~5%를 포함하는 테트라스팬 통합 막단백질(tetraspan integral membrane protein) PMP22를 암호화한다. PMP22는 신경세포를 덮고 신경신호를 효율적으로 전달하는 데 도움이 되는 보호층인 미엘린의 유지 및 발달에 중요한 역할을 한다. 샤르코 마리 투스병(Charcot–Marie–Tooth Disease, CMT)의 가장 일반적인 형태인 CMT1A는 PMP22 유전자의 복제로 인해 PMP22 단백질이 과발현되고 슈반(Schwann)세포가 정상 수초를 생성하지 못하게 된다. 벤더필드대 Charles R. Sanders 교수팀은 PMP22유전자의 추가사본으로 인하여 과잉생산된 PMP22단백질은 적절하게 접힐 수 없게 되어 세포막의 적절한 위치로 운반되지 않아 CMT를 유발한다는 연구결과를 2020년에 발표하였다.

아덱스 테라퓨틱스(Addex Therapeutics)는 영국 제약사 인디비어(Indivior)와 GABAB 양성 알로스테릭 조절제 ADX71441의 라이센스 계약연장을 2020년 11월에 발표하였다. 양사는 2018년 1월 협력계약을 체결하고 ADX71441을 CMT 및 코카인 및 알코올 사용장애 및 니코틴 의존성에 대한 치료용으로 연구중이다. 아덱스 테라퓨틱스(Addex Therapeutics)는 신경계 장애에 대한 알로스테릭 조절제로 알려진 새로운 경구용 소분자 약물의 개발 및 상용화에 중점을 둔 임상 단계 제약 회사로 Tim Dyer가 스위스 제네바에서 2002년 설립하였다. GABAB 수용체 활성화는 PMP22 유전자의 미엘린 단백질 생산을 감소시킨다고 생각된다.

DTx 파마는 CMT 연구재단의 지원으로 배양된 세포에서 PMP22 수준을 낮출 수 있는 여러 siRNA를 스크리닝하였다고 2020년 6월 발표하였다. 다음 단계로 PMP22를 표적으로 하는 이러한 siRNA가 마우스의 말초 신경계에 얼마나 잘 전달 될 수 있는지 확인할 계획이다. DTx 파마는 RNA 기반 치료제 개발을 목적으로 2017년 설립되어 1360만$의 투자를 유치하였다.

아이오네스 파마슈티칼(Ionis Pharmaceuticals, Inc.)의 Holly Kordasiewicz 신경연구 부사장은 마우스모델에서 PMP22 ASO(Antisense oligonucleotides)가 CMT 치료에 효과적이라는 연구결과를 2017년에 발표하였다. 아이오네스는 1989년 설립된 ASO 분야의 선도기업으로 2021년 1월 현재 시가총액은 89억$이다.

유전자교정 전문기업인 툴젠(Toolgen)은 크리스퍼 유전자가위를 이용해 PMP22 유전자가 발현되는 데 중요한 기능을 하는 조절 부위를 제거, 과발현을 낮추는 반영구 치료제 개발을 진행중이다. 툴젠은 서울대 김진수 교수의 연구를 기반으로 1999년 설립되어, 1세대 유전자가위의 기반이 되는 Zinc finger 기술을 시작으로 2세대 유전자가위 기술인 TALEN에 대해 2015년에, 3세대 CRISPR/Cas9에 대해서 2016년 각각 대한민국 특허로 등록하였다.

관련 연구로 사렙타 테라퓨틱스(Sarepta Therapeutics)는 오하이오주 콜럼버스의 전국어린이병원​(Nationwide Children's Hospital, NCH)과 CMT 치료제 후보인 NT-3(Neurotrophin-3)의 라이센스 계약을 2018년 체결하였다. NT-3은 신경성장인자 계열에 속하며 중추 및 말초신경계 모두에서 신경세포의 성장과 생존에 기여한다. 전국 어린이 병원 Zarife Sahenk 교수팀은 NT-3 유전자 구조를 포함하는 플라스미드로 CMT유형1A의 마우스 모델에서 신경재생 및 감각향상을 촉진한 연구결과를 2005년에 발표하였다. 이 유전자 치료법은 플라스미드라고 하는 작은 원형의 폐쇄 DNA 분자를 유전자전달 매개체로 사용한다.