Nrf2 기반 신경정신질환 치료제 개발

Nrf2(nuclear factor erythroid 2‐related factor 2)와 NFκB(nuclear factor-κB)는 염증에서 상반된 역할을 하면서 균형을 조절한다. NFκB는 사이토카인 및 S1P 신호전달의 핵심전사인자로 염증 및 신경퇴행과정의 증폭에 중추적인 역할을 한다. 반면 Nrf2는 산화환원 항상성을 조절하는 분자시스템의 주요 조절자로 항산화, 항염증 및 신경보호반응을 유도한다. Nrf2는 전사인자의 CNC(cap'n'collar) 계열에 속하며 605개의 아미노산을 포함한다. 생리적 조건에서 Nrf2는 Keap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)과 결합하여 세포질에 비활성의 형태로 존재한다. 그러나 세포가 산화적 스트레스를 방어해야할 환경에 노출되면, Nrf2는 Keap1로부터 분리되어 핵으로 이동하여 항산화반응요소(antioxidant responsive element, ARE)에 결합하고 ARE 의존성 항산화 효소들의 전사 활성을 촉진한다. Nrf2 기반 치료제 개발은 신경정신질환을 포함한 다양한 질환에서 연구되고 있다. 알츠하이머병 환자에서는 활성화된 NF-κB가 발견되었고, 마우스 모델에서 NRF2 활성제는 독소유발 Aβ1–42 분비를 감소시키면서 세포생존력을 높이고 인지기능을 향상시켰다. NRF2는 BACE1 발현을 부정적으로 조절한다. 파킨슨병에서 철에 의한 NRF2-ARE 신호의 억제는 αS 응집을 촉진하고, 미토콘드리아 손상을 악화시켜 세포사별을 유발하는 반면, NRF2 과발현은 CNS에서 αS 응집체의 생성을 감소시켰다.

Nrf2를 활성화하고 NFκB를 억제하는 바이오젠의 디메틸푸마르산염(dimethyl fumarate, DMF, 상품명 Fumaderm)은 MS 치료재로 2013년 미국 FDA의 승인을 받았다.

키노파마(KinoPhama)는 일본 쿄토대 Masatoshi Hagiwara 교수의 연구를 기반으로 2016년 설립되어 13억¥의 투자를 유치하였다. 바이러스 감염및 신경퇴행성 질환에 대한 새로운 메커니즘을 기반으로 치료제를 개발중이다. 미세아교세포의 비조절된 활성화는 신경염증을 유발하여 신경퇴행성 질환을 발생시킨다. 키노파마의 치료제 후보인 ALGERNON2(altered generation of neurons 2) 는 cyclinD1/p21 복합체를 안정화시켜 핵인자 적혈구계2 관련인자 2(nuclear factor erythroid 2–related factor 2, Nrf2)의 상향 조절을 유도합니다. 항산화 및 항 염증 반응에 기여한다.

노바티스의 CEO였던 Joe Jimenez와 노바티스 생물의학연구소장이었던 Mark Fishman이 공동 설립한 오디툼바이오(Aditum Bio)는 2020년 12월 안테리스 바이오(Anteris Bio)를 세 번째 분사기업으로 설립하였다. 안테리스 바이오는 vTv 테라퓨틱스로부터 Nrf2 활성화제인 HPP971을 라이센스받아 ANT-401로 이름을 변경한 후 신장질환 치료제로 개발중이다. 리아타 파마슈티컬스(Reata Pharmaceuticals Inc)는 2002년 설립되었다. 미토콘드리아 기능 회복, 산화 스트레스 감소 및 염증 유발 신호 억제를 촉진하는 중요한 전사 인자 Nrf2를 표적으로 하는 바독솔론메틸(bardoxolone methyl)을 폐동맥 고혈암(arterial hypertension, PAH), 오마벨록솔론(omaveloxolone)을 폐암, 흑색 증 및 프리드리히 운동실조증 등의 치료제로 개발중이다. 2010년 애브비는 이 약물들의 공동개발계약을 체결하였으나, 2019년 계약을 종료하고 라이센스를 반납하였다. 바독솔론은 심부전으로 인한 입원 또는 사망이 유의하게 증가해 2012년 임상이 조기 종료됐지만 사후 분석을 통해 심부전 입원 이력 환자가 등록되는 등 임상 설계의 오류가 지적된 바 있다. 이런 위험 요소를 제거한 최근 임상에서 신장질환 치료제로서의 가능성이 속속 밝혀지고 있다. 2010년 일본 교와기린은 선불금 3,500만$과 최대 개발성과금 9,700만$과 판매로열티 추가 지급등의 조건으로 바독솔론의 아시아지역 라이센스 계약을 체결하였다. 현재 교와기린은 바독솔론의 3상임상을 진행중이며, 개발에 따른 성과금을 예정대로 리아타에 지급하고 있다. 애브비와의 계약 종료 이후 리아타는 이 약물들을 헌팅턴병, 파킨슨 병, 알츠하이머 병 등의 치료제로 개발계획을 밝혔다. 2016년 나스닥에 상장되었고, 2021년 1월 현재 시가총액은 45억$이다. 노브메타파마(NovMetapharma)는 2010년에 설립되었다. 설립당시의 기업명은 (주)피엔씨메타팜이었고, 2015년 현재의 기업명으로 변경하였다. Nrf2 기반 C01(사이클로-히스프로)과 그 합성물질인 CZ를 활용해 다양한 신약을 개발중이다. 아클립스 테라퓨틱스(Aclipse Therapeutics)는 2017년 설립되었다. 영국 셰필드 대학의 Dame Pamela Shaw 교수rk 발견한 M102를 ALS 치료제로 개발중이다. 큐라클(Curacle)은 2016년에 설립되었다. 제2형 당뇨병성 신증 치료제로 CU01을 개발중이다. CU01은 Nrf2를 활성화시킴으로써 항산화 반응을 촉진시키고, 항염증 및 세포보호 작용을 갖는다.