Nogo 기반 신경질환 치료연구

중추신경계가 손상후 복구가 제한되는 것은 미엘린 관련 당단백질 (myelin-associated glycoprotein, MAG) 및 Nogo가 신경돌기성장(neurite outgrowth)을 억제하기 때문인 것으로 추정된다. Nogo는 Nogo-A, Nogo-B, Nogo-C 3종류가 확인되었다. Nogo-A는 포유류의 뇌와 척수에서 미엘린에 의해 나타나는 신경돌기 성장억제 및 재생억제 효과의 주요 역할을 한다. 손상된 CNS에서 Nogo-A의 중화 또는 봉쇄는 재생, 보상 섬유 발아 및 기능 회복을 향상시킨다. 신경돌기 성장억제 단백질 Nogo-A는 개구리에서 처음으로 진화에 나타났으며 모든 고등 척추동물에 존재한다.

소분자, 펨티드, 항체 등으로 Nogo나 MAG를 억제하여 뉴런 손상을 치료하려는 연구가 진행되고 있다. 이 분야의 연구는 1985년 취리히대 Martin E. Schwab 교수가 중추신경계에서 손상된 섬유관이 재생되지 않는 원인으로 신경돌기 성장억제제라는 개념을 가정하면서 시작되었다. 이 후, 그는 가장 강력한 신경섬유 성장억제제 중 하나인 Nogo-A를 분리했다. 1993년 Martin E. Schwab 교수는 신경돌기 성장조절인자를 이용한 진단방법을 미국 특허청에 등록하였다(US5250414A). 1997년에는 신경돌기 성장을 조절하는 유전자 및 이들의 암호화된 단백질 및 이러한 단백질의 진단 및 치료 용도에 관한 발명을 미국 특허청에 등록하였다(US5684133A). 2008년에는 Nogo에 결합하는 항체를 만드는 방법을 미국 특허청에 등록하였다(US7425334B2). 2013년에는 NogoA_623-640에 결합할 수 있는 항체를 미국 특허청에 등록하였다(US8535666B2). 2014년에는 Nogo-A 결합분자 및 이의 약제학적 용도(US8758754B2)와 Nogo-A 억제제 및 관련 방법의 사용(US8828390B2)을 미국 특허청에 등록하였다. Martin E. Schwab 교수의 연구를 상용화하기 위하여 취리히대 분사기업으로 노바고 테라퓨틱스(NovaGo Therapeutics)가 2015년에 설립되어 전략적 파트너인 뉴리뮨 등으로부터 1,000만CHF의 투자를 유치하였다.

Stephen Strittmatter는 1990년대초 메사츄세스 종합병원에서 연구원으로 근무하면서 Mark Fishman 박사등과 함께 신경성장억제를 극복하는 펩티드 GAP-43을 개발하고 이를 1996년 미국 특허청에 등록하였다(US5543498A). 1993년 예일대 교수로 부임하고 축삭성장에 관한 연구를 지속하였다. 2008년에는 신경성장 및 재생의 조절을 위한 폴리 뉴클레오타이드, 폴리 펩타이드, 약제학적 조성물 및 방법을 미국 특허청에 등록하였다(US7335636B2). 중추신경과 달리 말초신경은 재생이 되는 데 이는 GAP-43 단백질과 같은 재생관련유전자(regeneration-associated genes, RAG)의 역할이다. 이 발명에서는 SPRR1A 폴리 뉴클레오타이드에 의해 암호화된 폴리 펩타이드를 뉴런에 투여하여 뉴런의 성장을 유도한다. 2011년에는 Nogo- 수용체 매개 신호전달을 방해하고 축삭성장을 매개하기 위한 조성물 및 방법을 미국 특허청에 등록하였다(US7893032B2). 이 발명에는 폴리펩티드, 폴리펩티드를 코딩하는 핵산분자, 항체 등이 포함된다. 2011년에는 Nogo 수용체-1 폴리펩티드 및 이를 포함하는 융합 단백질 및 Nogo 수용체-1의 특정 면역 원성 영역에 대한 항체 및 그의 항원 성 단편도 미국 특허청에 등록하였다(US8030456B2). 2013년에는 Nogo 및 NgR 단백질의 발현 또는 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법을 미국 특허청에 등록하였다(US8394929B2). 2015년에는 Nogo 수용체 길항제를 사용하여 만성 신경계 질환 또는 손상, 예를 들어 만성 척수 손상을 치료하는 방법을 미국 특허청에 등록하였다(US8992918B2). Stephen Strittmatter교수는 연구결과를 상용화하기 위하여 2017년에 NIH 등으로부터 2,000만 달러를 지원받아 리넽엑스바이오(ReNetX Bio)를 설립하였다. 리넥스엑스바이오의 AXER-204은 NgR1의 활성화를 방해하여 축삭 성장을 촉진한다. 1/2상 임상시험중이다.

GSK(GlaxoSmithKline)는 2011년 면역 글로불린, 특히 NOGO에 결합하고 그의 활성을 중화시키는 항체에 관한 특허를 미국 특허청에 등록하였다(US7988964B2). 이후 Nogo-A를 표적으로 하는 항체인 GSK1223249(Ozanezumab)을 ALS 치료제로 개발하던 중 2017년 2상 시험에서 실패를 발표하고 그 이유로 ALS 환자에서 보고된 Nogo-A의 증가된 수치가 질병을 일으키는 사건이라기보다는 보상적일 수 있다고 제안하였다.