JQ1의 레트증후군 치료가능성 연구

Yale대 박인현 교수팀은 JQ1의 레트증후군 치료가능성에 관한 연구를 2020년에 발표하였다[1].

레트 증후군은 대부분의 경우 메틸-CpG 결합 단백질 2(methyl-CpG binding protein 2, MeCP2)의 기능상실로 인해 발생한다. 연구팀은 줄기세포를 조작하여 R133C로 알려진 MECP2 유전자의 돌연변이를 발현했다. 레트증후군에서 흔하게 관찰되는 이 돌연변이는 MeCP2 단백질의 DNA 결합 능력을 손상시킨다. 줄기세포는 운동신경세포와 감각신경세포 사이에 신호를 전달하는 인터뉴런(interneuron)으로 분화되었다. 인터뉴런의 오작동이 레트증후군의 핵심이다.

JQ1이라는 실험적 암 치료법이 돌연변이된 인터뉴런 유전자 활성을 개선한다는 것이 밝혀졌다. JQ1은 유전자 활동을 조절하는 BRD4라는 단백질을 표적으로 한다. MeCP2와 BRD4는 동일한 표적에 결합하는 것으로 보 였다.

JQ1은 세포배양연구에서 인터뉴런의 오작동을 개선하였다. 레트증후군 마우스 모델에서 수명 연장과 증상개선을 보였다.

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[1] Xiang, Yangfei, et al. "Dysregulation of BRD4 function underlies the functional abnormalities of MeCP2 mutant neurons." Molecular Cell 79.1 (2020): 84-98.