ISRIB 기반 치료제 개발동향

NYU Eric Klann 교수팀은 ISRIB (integrated stress response inhibitor)가 알츠하이머 마우스 모델에서 기억 기능을 회복시킬 수 있음을 보여주는 연구결과를 2021년 2월에 발표하였다[1]. 이 연구는 합성분자 ISRIB의 도움을 받아 단백질 합성을 복원하는 것이 알츠하이머병으로 인해 손상된인지과정을 복원하는 데 도움이 될 수 있음을 나타낸다.

세포는 생존을 위해 변화하는 환경에 대응한다. 세포가 특히 불리한 조건에 직면하면 종종 소위 스트레스반응을 활성화하는데, 어떤 상황에서는 통합 스트레스 반응(integrated stress response, ISR)이 해로울 수 있다. ISR은 일반적으로 바이러스 감염 또는 암을 촉진하는 유전자 돌연변이의 잠재적 징후인 세포의 단백질 생성문제를 감지하고 세포의 단백질 합성기계에 브레이크를 걸어 반응한다. 이 안전 메커니즘은 오작동하는 세포를 제거하는 데 매우 중요하지만 뇌와 같은 조직에 고정 위치에 갇히면 세포가 정상적인 활동을 수행하는 능력을 잃어버리는 심각한 문제가 발생한다. 특정 상황에서 ISR은 기억력 감소에 기여한다. UCSF Peter Walter 교수는 세포의 ISR을 연구하여 ISRIB(integrated stress response inhibitor)을 개발하였다[2].

진핵개시인자(eukaryotic initiation factor) EIF2b의 활성화제인 ISRIB는 ALS 세포모델에서 TDP-43 독성으로부터 뉴런을 보호하는 등, 전임상연구에서 AD, PD, FTD, MS, TBI, 프리온 병 등 다양한 신경질환과 노화에 효과를 보였고, 구글의 자회사인 칼리코에서 라이센스하여 신경질환 치료제로 개발중이다. 중요한 세포 안전메커니즘인 ISR을 방해하면 심각한 부작용이 있을 것이라고 생각할 수 있지만 지금까지 모든 연구에서 연구자들은 아무것도 관찰하지 않았다. 건강에 해로운 만성 ISR 활성화를 다시 건강한 상태로 되돌리는 데 ISRIB를 몇 번만 투여하면 개별 세포의 문제에 정상적으로 반응할 수 있고, ISRIB는 공격적인 바이러스 감염에 대해 ISR을 가장 강력한 형태로 적극적으로 사용하는 세포에 적용할 때 사실상 효과가 없기 때문에 부작용이 나타나지 않는 것으로 추축된다. EIF2b의 뇌침투성 활성화제인 디날리의 DNL343도 ALS 치료제로 개발중이다.

---

[1] Oliveira, Mauricio Martins, et al. "Correction of eIF2-dependent defects in brain protein synthesis, synaptic plasticity, and memory in mouse models of Alzheimer's disease." bioRxiv (2020).

[2] Sidrauski, Carmela, et al. "The small molecule ISRIB reverses the effects of eIF2α phosphorylation on translation and stress granule assembly." Elife 4 (2015): e05033.

[3] Bugallo, Ricardo, et al. "Fine tuning of the unfolded protein response by ISRIB improves neuronal survival in a model of amyotrophic lateral sclerosis." Cell Death & Disease 11.5 (2020): 1-16.