GDF5 기반 파킨슨병 치료제 연구

아일랜드 Cork대 Gerard O'Keeffe 교수팀은 2020년 11월 GDF5(Growth differentiation factor 5) 기반 파킨슨병 치료제 연구를 발표하였다. 그동안 GDNF(glial cell line-derived neurotrophic factor)가 파킨슨병 치료제로 많은 기대가 되었으나 임상시험에서 실패하였다. 그 이유로는 GDNF가 도파민 뉴런에 작용하려면 RET(rearranged during transfection)가 필요한 데, 파킨슨병에 걸리면 RET가 파괴되어 GDNF가 작용을 하지 못한다는 것을 들 수 있다. 이에 대한 대안으로 GDF5는 다른 경로를 통해 작동하므로 RET가 필요하지 않아 파킨슨병 치료제로 기대되고 있다.

Gerard O'Keeffe 교수팀은 마우스 모델에서 과량의 알파-시누클레인을 투여한 후 GDF5 단백질을 생성하는 유전자를 뇌에 전달했다. 치료되지 않은 그룹에서는 도파민 뉴런의 약 40-50%가 죽은 것을 발견했지만, 이것은 GDF5로 치료된 그룹에서는 도파민 뉴런이 죽은 것이 보이지 않았고, GDF5가 뇌의 도파민 양을 증가시키는 것을 발견했다.

메드제네시스 테라퓨틱스(MedGenesis Therapeutix)는 캐나다 Ottawa대학 Erich Mohr 교수가 2006년 설립하였다. PD 치료를 위하여 GDNF(Glial Cell Line Derived Neurotrophic Factor)를 뇌에 주입하는 임상시험을 진행중이다. GDNF는 비인간영장류 모델에서 PD 치료효과를 보여주었다. PD 환자에서 GDNF의 투입이 운동 기능을 개선한 사례는 있었으나 유리한 임상결과는 6개월 동안 유사한 주입 체계를 사용한 무작위 위약대조연구에서 재현할 수 없었다.

하란티스 파마(Herantis Pharma)는 핀란드 헬싱키 대학의 Mart Saarma 교수의 CDNF(Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor)연구를 기반으로 2008년에 설립되었다. CDNF는 인간에게 자연적으로 존재하는 단백질로 헬싱키 대학의 Mart Saarma 교수에 의해 발견되어 2007년에 발표되었다. CDNF는 혈액뇌장벽을 통과할 수 없으므로 PD에 영향을 받는 뇌의 특정영역인 Putamen을 직접 표적화하는 약물 전달 장치를 사용하여 투여된다. 설치류 모델에서, CDNF의 뇌 주입은 개선된 운동 기능을 개선하는 것이 확인되었다. 2017년 CDNF의 1/2단계 연구로 핀란드와 스웨덴의 3개 대학병원에서 17명의 환자를 등록했다. 2020년 2월 1-2상 임상 결과를 발표했다. 여기서 CDNF의 긍정적인 안전성과 내약성을 확인하고 2021년 2상 연구의 환자등록 시작계획을 밝혔다. NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)는 GDNF 유전자를 AAV로 전달하는 AAV2-GDNF(Adeno-Associated Virus Encoding Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor) PD 1상 시험을 진행중이다.