GABAA 수용체 오르토스테릭 및 알로스테릭 조절제

약물조절은 효소의 활성부위(active site)에서 작용하는 오르토스테릭(orthosteric) 조절과 활성부위(active site)이외의 부위체서 작용하는 알로스테릭(allosteric) 조절로 분류된다. 오르토스테릭 약물이 직면한 주요 문제는 유사한 결합부위를 공유하는 상동 단백질의 약물결합에 의해 발생할 수 있는 부작용이다. 따라서 오로트스테릭 약물은 표적에 대해 매우 높은 친화성을 가져 적은 투여량으로 표적전용 결합목표를 선택적으로 달성하는 약물이 바람직한 약물이다. 반면 알로스테릭 약물은 자유 에너지 환경을 변화시킴으로써 작동한다. 단백질 표면에 대한 결합은 단백질 표면원자를 교란시키고 교란은 파동처럼 전파되어 마침내 결합부위에 도달한다. 효과적인 약물은 올바른 단백질 원자와 잘 접촉하는 원자를 가져야 한다. 알로스테릭 약물은 경로의 기능에 영향이 제한적이고 부작용이 적을 가능성이 있다.


GABAA 수용체 작용제인 졸피뎀은 사노피가 2003년 인수한 아벤티스에서 개발한 수면제로 1992년 미국 FDA의 승인을 받았다. 룬드벡이 불면증 치료제로 개발하던 가복사돌은 오비드가 라이센스받아 OV101로 명칭을 바꾸어 엔젤만 증후군 치료제로 개발중이다. OV101은 GABAA 수준이 낮을 때 존재하는 토닉(tonic) 억제수준을 복원한다. 엔젤만증후군에서 토닉억제가 감소하는 것을 복원하는 것을 목표로 하고 있다.


1912년에 발견된 항경련제 페노바르비탈(phenobarbital)은 GABAA 수용체 양성 알로스테릭 조절제(positive allosteric modulator, PAM)로 시냅스후 뉴런의 흥분성을 감소시켜 간질 치료제로 사용되고 있다.

GABAA 수용체 PAM인 세이지의 브렉사놀론(brexanolone, allopregnanolone, SAGE-547, 상품명: Zulresso)는 고위험 산후우울증(Postpartum depression, PPD) 치료제로 2019년 FDA 승인을 받았다. 브렉사놀론은 출산 후에 감소하는 호르몬인 알로프레그나놀론(allopregnanolone)과 화학적으로 동일하다. 줄레소는 병원에 입원해 60시간 동안 정맥주사를 맞아야하는 불편함이 있고, 가격이 1병(vial)에 $7,450이고, 치료에는 평균 4.5병(vials)이 필요하므로 총 비용은 약 34,000$으로 현재 판매량은 기대 이하를 보이고 있다. GABAA 숭요체 PAM인 SAGE-217은 하루 1회 경구투여로 기존 약물에 비해 효과 발현이 빠르다는 것이 특징이다. 2019년말 3상 시험에서 위약 효과를 이기지 못하여 세이지 주가의 50%를 떨어트렸다. 이후 SAGE-217은 용도를 변경하여 새로운 임상시험을 시작하였ek. 2020년말 바이오젠이 PD 치료제로 개발중인 SAGE-324과 SAGE-217 두 물질을 공동개발 및 상용화하기 위한 라이센스 계약을 발표하였다.

비스타젠 테라퓨틱스는 사회불안장애 치료제로 PH94B, 우울증 치료제로 PH10와 AV-101을 개발중이다. 비강 스프레이인 PH10은 항우울효과를 생성하는 뇌의 신경회로를 활성화하는 비강 화학감각수용체에 결합한다. PH10은 특정 코 화학감각 뉴런(nasal chemosensory neurons, NCN)에 관여하고, NCN은 뇌 기저에 있는 후각구근뉴런(olfactory bulb neurons, OBN)을 활성화한다. OBN은 기분이 조절되는 변연편도체의 뉴런에 신호를 보내 빠른 항우울효과를 가져온다. PH10은 2상 임상시험중이다.

세레벨 테라퓨틱스의 CVL-865은 GABAA 수용체의 PAM으로 간질 및 불안 치료제로 개발중이다. 2021년 9월 완료예정으로 2상 임상시험이 진행중이다.

GABAA 수용체 PAM인 프락시스 프리시젼 메디신(Praxis Precision Medicines)의 PRAX-114는 우울증 치료제로 개발중이다. 프락시스는 2015년에 설립되었다. 설립당시의 기업명은 EpiPM 테라퓨틱스이었다. 2020년 나스닥에 상장되었고, 2021년 1월 현재 시가총액은 21억$이다.