GABA 기반 신경정신질환 치료제 기업

□ GABA 기반 신경정신질환 치료제 기업


오비드 테라퓨틱스

오비드 테라퓨틱스(Ovid Therapeutics)는 Ohio 주립대 Matthew J. During 교수가 2014년 설립하였다. 토닉(Tonic) 억제 감소가 엔젤만 증후군의 원인이 된다는 연구는 2012년 일본 Hamamatsu 의대 Kiyoshi Egawa 연구팀이 발표하였다. Kiyoshi Egawa 등의 연구에 기반하여 Matthew J. During은 <Methods of increasing tonic inhibition and treating fragile X syndrome and angelman syndrome, US9446028B2>특허를 2014년 출원하여 2016년 등록하였다. 덴마크 론트벡의 가복사돌(gaboxadol)을 라이센스 받아 OV101로 명명하고 엔젤만(Angelman) 증후군 (3상 시험중) 치료제로 개발 중이다. 엔젤만 증후군은 유비퀴틴 E3효소 Ube3a를 인코딩하는 뇌-특이적 각인 유전자 UBE3A의 기능적 결함으로 인한 신경발달장애로 주요 임상 증상은 심각한 발달 지연, 언어 장애, 간질, 운동 및 균형 문제, 발작 웃음 등이다. OV101은 GABAA 수용체작용제로 혈액 뇌 장벽을 통과하고 뇌 전체의 뉴런에 있는 독특한 시냅스외 GABA A수용체에 단단히 결합하여 고유 GABAA 수준이 낮을 때 존재하는 토닉(tonic) 억제수준을 복원한다. 엔젤만증후군에서 토닉억제가 감소하는 것을 복원하는 것을 목표로 하고 있다. Matthew J. During 교수는 유전자 치료 분야의 연구자로 예일, 코넬, 오하이오 주립대 등에서 교수로 재직했고, 200여편의 논문발표와 50여개의 특허 등록 및 출원을 한 발명가이다. 오비드 테라퓨틱스, 나이트스타(Nightstar), 벡터 뉴로사이언스(Vector Neuroscience), 뉴로로직스(Neurologix), 머린 파마슈티칼(Merlin Paarmaceuticals) 등을 공동설립하였다. 오비드 테라퓨틱스는 2017년 나스닥에 상장되었고, 2020년 4월 현재 시가총액 3억 5,783만$이다.


◾ 세이지 테라퓨틱스

세이지 테라퓨틱스(Sage Therapeutics)는 중추신경계 질환치료제 개발을 목적으로 세인트루이스 워싱턴의대 Douglas Covey 교수가 2011년 공동 설립하였다. GABA와 NMDA를 대상으로 하는 후보제품 포트폴리오를 보유하고 있다. 브렉사놀론(brexanolone, allopregnanolone, SAGE-547, 상품명: Zulresso)고위험 산후우울증(Postpartum depression, PPD) 치료제로 2019년 FDA 승인을 받았다. 브렉사놀론은 출산 후에 감소하는 호르몬인 알로프레그나놀론(allopregnanolone)과 화학적으로 동일하며, 산후에 조절이 잘못되는 GABAA수용체의 양성 알로스테릭 조절제(positive allosteric modulator)로써 작용한다. 산후우울증은 출산의 가장 흔한 의학적 합병증으로, 상당한 기능 장애, 신생아에 대한 관심 상실, 식욕 상실, 수면 장애, 운동 장애, 집중력 부족, 에너지 손실 및 자존감 저하와 같은 우울증 증상들을 포함할 수 있다. 줄레소는 200여명의 환자가 참여한 임상을 통해 투여 후 몇시간 안에 우울 증상이 개선됐고, 한번 맞으면 한달 반 이상 효능이 유지됨을 입증했다. 전반적으로 임상에 참가한 여성의 75%가 우울증상이 50% 이상 호전된 것으로 나타났다. 또 재발 증상도 현저히 적었다. 다만 줄레소는 병원에 입원해 60시간 동안 정맥주사를 맞아야하는 불편함이 있다. 가격은 1병(vial)에 $7,450, 치료에는 평균 4.5병(vials)이 필요하므로 총 비용은 약 34,000 달러이다. 가장 흔한 부작용은 졸림, 입마름, 의식 상실 등이다. 그렇지만 제약사 측은 이러한 불편함은 PPD 치료에 큰 장애물이 되지 않을 것이라 자신했다. 또 전문의의 통제 아래 안전성은 조절할 수 있다는 입장. 하지만 이러한 자신감과는 다르게, 줄레소의 매출은 크게 오르진 않고 있다. 알로프레그나놀론 수치는 AD 환자의 측두엽 피질에서 감소하는 것으로 보고되었다. 동물모델에서 알로프레그나놀론은 신경 발생을 증가시키고, 아밀로이드 침착을 줄이며, 학습 및 기억 테스트 성능을 향상시키는 것으로 보고되었다. 알로프레그나놀론을 AD 치료제로 개발하려는 임상연구가 진행중이다. SAGE-217은 시냅스 및 시냅스 외 GABAA수용체에 선택적으로 작용해 억제성 신경전달경로를 조절하는 양성 알로스테릭 조절제(positive allosteric modulator)다. 하루 1회 경구투여로 기존 약물에 비해 효과 발현이 빠르다는 것이 특징이다. 2019년말 3상 시험에서 위약 효과를 이기지 못하여 Sage 주가의 50%를 떨어트렸다. 2020년 첫째 PPD를 가진 여성에서 구강 치료로 사용하기 위해 둘째 새로운 표준 항우울제 요법과 병용시 MDD 환자에서 급성 급속 반응 요법(RRT)으로 사용하기 위해 세째 MDD 환자에서 일시적 치료법으로 사용하기 위한 목적으로 용도를 변경하여 새로운 임상시험을 시작하였다. SAGE-718은 NMDA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제(positive allosteric modulator, PAM)이다. 알로스테릭 조절제는 고전적인 약물에 비해 경쟁우위를 제공할 수 있는 새로운 종류의 경구용 소분자 치료제이다. 대부분의 시판되는 약물은 활성 부위에 결합하며, 결합을 위하여 내인성 리간드(endogenous ligands)를 능가해야 하나, 알로스테릭 조절제는 상이한 위치에서 수용체에 결합하고 내인성 리간드가 결합하더라도 수용체 기능을 변형시킨다. 알로스테릭 조절제는 대부분의 약물과 같이 단순히 수용체를 켜거나 끄는 것으로 제한되지 않는 대신에, 그들은 신체가 수용체 활성화를 시작하는 것에 대한 자연스러운 제어를 유지하면서 활성화 강도를 제어하는 ​​조광 스위치처럼 작동한다. NMDA 수용체의 양성 조절은 HD 및 AD 치료에 긍정적인 효과가 기대된다. 2018년말 HD 환자에서 SAGE-718의 1상 시험을 완료한 세이지 테라퓨틱스는 이 약물로 PD 및 AD를 등을 위한 2상 시험을 계획하고 있다. 2014년 나스닥에 상장하였고 2020년 10월 현재 시가총액은 33억$이다.


◾ 비스타젠 테라퓨틱스

비스타젠 테라퓨틱스(VistaGen Therapeutics)는 1998년 중추신경제 질환치료제 개발을 목적으로 설립되었다. 사회불안장애 치료제로 PH94B, 우울증 치료제로 PH10, AD 치료제로 AV-101을 개발중이다. AV-101(4-chlorokynurenine, 4-CL-KYN)은 글리신 B(GlyB) 수용체 길항제이다. 억제성 신경전달물질인 글리신(glycine)은 흥분성 글루타메이트성 시냅스에서 NMDA수용체작용제이다. AV-101은 글리신이 NMDA 수용체에 결합하는 것을 방지하여 이온채널을 차단한다. 표준 항우울제와 근본적으로 다른 경로이며 글루탐산 작용이 있는 AMPA 의존성 케타민 경로와 유사하나 NMDA 이온 채널 차단의 잠재적 부정적인 부작용이 없다. 케타민 및 기타 NMDA-수용체 길항제에 대한 작용 메카니즘은 NMDA 수용체의 비-경쟁적 억제에 의해 침전된 AMPA 수용체로의 활성 변화를 통해 시냅스 기능을 강화한다. 비스타젠 테라퓨틱스는 페린 파마슈티컬즈(Pherin Pharmaceuticals)가 임상 3상 준비중인 사회불안장애(Social Anxiety Disorder, SAD) 치료제 신약후보물질 PH94B를 2018년에 인수했다. 페린이 개발한 PH94B는 코의 화학적 감각 수용체를 이용하는 신경 자극성 합성 스테로이드로, 코에 뿌리는 나잘 스프레이(Nasal spray) 형태의 사회 불안 장애 치료제 후보물질이다. 페린은 한국, 미국, 유럽, 일본, 중국 등에서 SAD 치료에 PH94B 나잘 스프레이를 사용하는 특허를 취득한 상태다. 비스타젠은 페린에서 인수한 PH94B를 중독 위험성 없이 빠르고 효과적인 치료제로 만들겠다는 목표로, 2019년 상반기 임상 3상 돌입을 기대하고 있다고 밝혔다. PH94B는 GABA A 수용체의 양성 알로스테릭 조절제이다.2011년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 주가총액은 5,811만$이다.


□ 신경전달물질 치료제 분야 진출 종합제약기업


◾ 테바

테바(Teva Pharmaceutical Industries)는 1901년 이스라엘에서 설립되었다. AMPA 수용체 길항제인 테바의 타람파넬(Talampanel, LY300164)은 ALS 동물모델에서는 효과를 보였으나 2010년의 완료된 2상 임상시험에서는 성과를 보이지 못하였다. 하루에 여러 번 투여해야 하는 짧은 반감기(3 시간)도 단점으로 지적되어 개발이 중단되었다. VMAT2(vesicular monoamine transporter 2)억제제인 듀테트라베나진(deutetrabenazine, 상품명: Austedo)은 헌팅턴병의 무도증(chorea) 치료용으로 2017년 미국 FDA 승인을 받았다. 테바의 프레네주맙(fremanezumab, 상품명: Ajovy)은 2018년에 편두통 예방치료 용도로 미국 FDA 승인을 받았다. 프레마네주맙은 CGRP 자체를 표적으로 하는 IgG2 인간화된 단일클론항체이다. 2018년 매출은 189억$이었다. 텔아비브 증권거래소에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 364억ILA이다.


◾ BMS

BMS(Bristol-Myers Squibb Co)은 1887년에 설립되었다. 메트포르민(Metformin)은 1995년 BMS에 의하여 제2형 당뇨병 치료제로 FDA 승인을 받았다. 5'AMP 활성화 단백질 키나아제(5' AMP-activated protein kinase, AMPK)활성화제인 메트포르민은 간에서 포도당의 생성을 억제하고, 인슐린 저항성을 낮춰 포도당이 세포속으로 잘 들어가게 하여 혈당을 낮춘다. AMPK는 세포 에너지 항상성에서 역할을 하는 효소로, 주로 세포 에너지가 있을 때 포도당과 지방산 흡수 및 산화를 활성화한다. AMPK의 주요 기능은 세포 에너지의 변화를 감지하고 이에 대응하는 것이다. AMPK의 활성화가 신경 보호 효과를 가질 수 있다. 메트포르민은신경세포의 인슐린 감수성을 개선하여 사립체의 산화 손상에 따른 세포자멸사를 억제하고 과인산화 타우(hyperphosphorylated tau) 생성을 억제하며 신경세포 증식(neuronal proliferation) 및 신경모세포(neuroblast) 발생을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 최근에 발표된 동물실험 연구에서는 신경발생(neurogenesis) 효과가 보고되었다. 동물모델에서 메트포르민은 Aβ 병리 및 타우 인산화를 감소시키면서 행동 표현형을 개선시키는 것으로 보고되었다. AD 치료제로 3상 임상연구가 2024년 4월 완료 예정으로 진행되고 있다.BMS는 2013년 당뇨병 사업부문을 아스트라제네카에 양도하였다. 선불금 27억$, 자산 양도금 2억 2,500만$, 개발 및 판매성과금 최대 14억$와 로열티를 아스트라제네카가 BMS에 지불하는 조건이었다. 아스트라제네카(AstraZeneca)와 BMS가 공동개발한 다파글리플로진(Dapagliflozin, 상품명: Farxiga)은 2012년 제2형 당뇨병 치료제로 FDA 승인을 받았다. 다파글리플로진은 나트륨 포도당 공동수송체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT2) 억제제로 소변을 통한 포도당(및 칼로리) 배설을 강화하여 칼로리 제한 모방체(calorie restriction mimetics, CRM)로 작용한다. 또한 SGLT2 억제는 지방연소(지방 분해)를 촉진하고 탄수화물이 세포에 의해 대사되는 것을 방지한다. 이는 고지방 및 저탄수화물 식단인 케토제닉 식단(ketogenic diet)에서 나타난 효과와 유사하다. AD 치료제로의 1/2상 임상시험이 2020년 10월 완료 예정으로 진행중이다.. 티로신 키나제 억제제인 BMS의 다사티닙(Dasatinib, 상품명: Sprycel)은 2010년 백혈병 치료제로 미국 FDA의 승인을 받았다. AD 치료제로 개발하기 위한 1/2상 임상시험이 2023년 완료예정으로 진행중이다. BMS는 아리피프라졸을 오츠카 제약과 공동판매하고 있다. 조현병 치료제용으로 BMS(Bristol Myers Squibb)가 개발한 mGluR5 침묵 알로스테릭 조절제(silent allosteric modulator, SAM) BMS 984923는 AD 동물모델에서 뇌 세포를 연결하는 기억과 시냅스를 회복시켰다. 2020년 10월 현재 주가총액은 1393억$이다.


◾ 아스트라제네카

아스트라제네카(AstraZeneca)는 1999년 스웨덴 아스트라와 영국 제네카 그룹의 합병을 통해 설립되었다. 세로켈은 2009년 49억 달러의 매출로 아스트라제네카의 2번째 베스트셀러 치료제가 되었다. 공격성행동, 주의력결핍 과잉행동장애, 우울증, 불면증, 트라우마, 스트레스 장애, 치매 등에도 효과가 있는 것으로 마켓활동을 펼쳐 왔으며 허가하지 않은 어린이와 노인들에게 판촉활동을 한 혐의가 있다고 수많은 소송에 직면한 바 있고, 부작용 및 마케팅에 대한 합의로 10억 달러 이상을 지불한 바 있다. 세로켈의 특허보호를 상실한 후 중국의 루예제약(Luye Pharma, 綠葉制藥集團有限公司)그룹에 영국, 중국 및 남미, 아시아 등 국제시장에서 세로켈에 대한 권리를 5억 3800만 달러에 판매하였다. 아스트로제네카는 향후 종양학, 심장혈관계, 신진대사 및 호흡기의 세 가지 주요 치료 영역에 중점을 두고자 하는 전략을 채택하였다.BMS는 2013년 당뇨병 사업부문을 아스트라제네카에 양도하였다. 선불금 27억$, 자산 양도금 2억 2,500만$, 개발 및 판매성과금 최대 14억$와 로열티를 아스트라제네카가 BMS에 지불하는 조건이었다. 아스트라제네카(AstraZeneca)와 BMS가 공동개발한 다파글리플로진(Dapagliflozin, 상품명: Farxiga)은 2012년 제2형 당뇨병 치료제로 FDA 승인을 받았다. 다파글리플로진은 나트륨 포도당 공동수송체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT2) 억제제로 소변을 통한 포도당(및 칼로리) 배설을 강화하여 칼로리 제한 모방체(calorie restriction mimetics, CRM)로 작용한다. 또한 SGLT2 억제는 지방연소(지방 분해)를 촉진하고 탄수화물이 세포에 의해 대사되는 것을 방지한다. 이는 고지방 및 저탄수화물 식단인 케토제닉 식단(ketogenic diet)에서 나타난 효과와 유사하다. AD 치료제로의 1/2상 임상시험이 2020년 10월 완료 예정으로 진행중이다.아스트라제네카의 사라카티닙(saracatinib, AZ0530)은 Src/abl 키나아제 계열의 억제제이다. 티로신 카나제 억제제는 암치료제로 많이 사용되고 있는 데 AD 치료제로서의 연구도 진행되고 있다. Fyn은 티로신 키나제의 Src계열이다. Aβ 올리고머는 세포 프리온 단백질(Cellular Prion Protein, PrPC)에 결합하여 Fyn 티록신 키나제를 활성화한다. 세포외 결합은 NMDA수용체 트래피킹의 급격한 변화와 단백질 티로신 키나제2 베타(protein tyrosine kinase 2 beta, Pyk2) 및 진핵신장인자2(eukaryotic elongation factor 2, eEF2)의 지속적인 활성화로 이어지는 병적 세포내 신호전달 캐스케이드를 시작한다. Fyn은 이 시그널링 캐스케이드에서 중심적인 역할을 한다. Src 키나아제 억제는 5-HT2A 수용체 작용의 환각효과를 차단하는 잠재적 메커니즘이다. AD 치료제로의 임상시험을 시행하였고, 현재 PD 치료제로의 임상시험을 진행중이다. 아카디아 파마슈티칼의 피마반세린이 2016년 PD의 환각 치료제로 승인을 받았는데, 사라가타닙은 피마반세린과 동일한 시스템에서 상호작용한다. 사라카타닙은 환각제인 실로시빈(psilocybin)의 환각작용을 줄이는 것으로 나타났다. 2014년 미쓰비시 다나베와 아스트라제네카는 당뇨병 치료제 분야에서 연구 협력 계약을 맺었다. 2017년에 애로우 테라퓨틱스(Arrow therapeutics)를 인수하였다. 2020년에 영국 제약사 미나 테라퓨틱스(MiNA Therapeutics)와 대사질환에 대한 RNA 기반 의약품을 연구하기 위해 제휴를 맺었다. 이 제휴는 saRNA 치료제 발굴 및 개발에 관한 미나의 전문지식과 대사질환 치료제를 발견하고 제공해 온 아스트라제네카의 경험을 결합하는 것이다. 2020년 사이런스 테라퓨틱스와 siRNA 치료제 개발 계약을 체결하였다. 선불금 6천만$, 개발성과금 최대 4억$의 조건이다. 아스트라제네카가 유전자 타깃을 선정하면 사이런스는 siRNA 분자를 디자인해주고 GLP 독성 연구 및 1상 임상시험까지 제조를 지원한다. 즉 양사는 발굴 단계에서 협력하고 이후 아스트라는 임상 개발, 판매 주도한다. 2019년 매출은 249억$이다. 2020년 10월 현재 주가총액은 1105억£이다.


◾ 오츠카제약

오츠카제약(大塚製薬, Otsuka Pharmaceutical)은 1964년 설립되었다. 브렉스피프라졸, 아리피프리졸 등 조현병 치료제가 주요 약품이다. 2012년 오츠카제약은 중추신경계 질환과 암 분야에만 집중하는 전략을 발표하였다. 오츠카제약이 발견하여 룬트벡과 공동개발한 브렉시피프라졸 (brexpiprazole, 상품명: Rexulti)은 조현병 치료 및 우울증 보조치료제로 2015년 7월 FDA 승인을 받았다. 브렉시피프라졸은 도파민 수용체 D2 부분 작용제로 AD환자의 불안 및 기타 행동증상에 대한 추가요법으로 전세계적으로 개발되고 있다. 2상 임상시험에서 불안증상이 개선되었다는 결과를 2017년에 발표하였다. 현재 진행중인 임상연구는 알츠하이머 유형 치매와 관련된 불안 환자의 치료에서 브렉시피프라졸의 효능과 안전성을 평가하기 위한 2/3단계의 연구로 225명을 대상의 연구가 2020년 11월까지, 407명을 대상의 연구가 2021년 11월까지 진행중이다. 오츠카의 브렉스피프라졸(brexpiprazole/ 제품명 REXULTI)은 2017년 조현병 치료 및 우울증 보조치료제로 FDA 승인을 획득하였다. 아리피프라졸(Aripiprazole, 상품명:Abilify)은 1970년대 오츠카에서 발견하여 2002년 조현병 치료제로 FDA 치료제로 승인을 받았으며, 최초의 특허는 2015년에 만료되었다. 아리피프라졸은 5HT1A수용체 부분작용제, 5HT2A수용체 길항제 활성을 갖는 도파민 D2수용체 부분 작용제이다. 브렉스피프라졸아리피프리졸보다 본질적인 활동이 적다. 브렉스피프라졸아리피프리졸보다 5HT2A, 5HT1A 및 Alpha 1B 수용체에서 더 강력한 결합력을 가지고 있다. 브렉스피프라졸아리피프리졸보다 정좌불능증(akathisia) 혹은 추체외로증상(Extrapyramidal symptoms, EPS)의 부작용을 덜 유발한다. 정좌불능증은 행동을 멈췄을때 내부의 불쾌감으로 인해서 가만히 있지 못하고 앉아있지 못하는 증상으로 도파민 관련 약제인 항정신병약제의 사용과 관련하여 주로 발생하는데, 약물을 중단하면 부작용을 남기지 않고 완전히 호전된다. 오츠카 제약과 타이호 제약 등의 모기업인 오츠카 홀딩은 2010년 도쿄증시에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 2조 3,600억¥이다.


◾ 존슨앤존슨

존슨앤존슨(Johnson & Johnson, J&J)은 1886년 설립되었다. 2019년 매출이 821억$로 제약기업중 매출이 가장 많았다. 이중 제약부분은 422억$이고 소비자건강 부분이 139억$ 의료기기부분이 260억$이었다. 제약부분에서는 종양학부분이 107억$, 면역학부분이 140억$, 신경과학부분이 63억$이었다. 신경과학부분에서는 리스페리돈(risperidone, 상품명: Risperdal), 팔리페리돈(Paliperidone, 상품명: Invega) 등 조현병 치료제가 주요 약품이었다. 조현병 치료제로 1993년 FDA 승인을 받은 리스페리돈(risperidone, 상품명: 리스페달)은 J&J이 1961년 인수한얀센 제약회사(Janssen Pharmaceuticals)에서 개발하였다. 리스페리돈은 5-HT2A수용체 및 도파민 수용체 길항제이다. 조현병 치료제로 승인된 후 리스페달의 시장을 노인치매환자로 확대하려고 시도하였다. 2004년에는 31억 달러의 매출을 올려 J&J 총 매출액의 약 5%를 차지하였다. 이 과정에서의 과잉 마케팅과 부작용에 관한 데이타를 숨긴 혐의로 22억 달러의 민형사 합의금을 지불하기로 2013년에 합의하였다. 케타민(Ketamine)은 1963년 해리성 정맥마취제(dissociative intravenous anesthetics)로 처음 소개된 후 전신마취제로 이용되었으나, 새로운 정맥마취제가 등장함에 따라 마취제로써 케타민의 사용은 점차 줄어들었다. 이후 2000년 예일대 John H. Krystal 교수팀은 파일럿 프로젝트로 케타민(Ketamine)의 빠른 항우울효과 연구를 실시하였다. 7명의 우울증 환자를 대상으로 이 연구에서 케타민은 72시간 이내에 우울증 증상을 유의하게 개선하였다. 2004년 NIMH(National Institute of Mental Health) 분자병리학 연구실장이던 Husseini Manji 팀이 NMDA가 우울증과 관련이 있다고 의심하였고, 2006년 추가 연구에서 케타민의 항우울제 효과가 확인되었다. 글루타메이트 시스템은 신경가소성과 관련이 많으며, 우울증과 관련이 높은 신경회로 중의 하나이다. NMDA 수용체의 비활성화와 AMPA 수용체의 활성화는 세포내 칼슘과 나트륨의 유입을 증가시키고 BDNF를 증가시킴으로써 신경가소성을 증가시키게 되어 우울증상을 호전시키는 것으로 알려져 있다. 따라서 NMDA 수용체를 비활성화시키거나 AMPA 수용체를 활성화시킬 수 있는 물질들이 항우울제가 될 수 있다. 저용량의 케타민은 정상적인 피험자 및 우울증 환자에게 정서적인 효과와 행복감을 유발하나, 매일 반복되는 케타민 투여가 신경독성 효과를 일으키는 것으로 나타났다. 케타민의 작용을 기제로 하는 메커니즘의 특성 규명은 잠재적으로 부작용이 적은, 보다 안전한 케타민 유사 제제의 개발로 이어지고 있다. NIMH에서 케타민 연구를 주도하던 Husseini Manji는 2008년 J&J로 자리를 옮겨 NMDA 기전의 항우울제 개발을 하기 시작하였다. 에스케타민(Esketamine, 상품명: Spravato)은 치료저항성 우울증 치료 용도로 2019년 FDA 승인을 받았다. 에스케타민은 코로 흡입하는 형태로 효과가 빠르게 나타난다는 장점도 있어서 매출이 최대 15억$까지 기대되고 있다. 에스케타민의 소비자 가격은 치료 용량에 따라 509$~885$이다. 얀센의 인플릭시맙(infliximab)은 TNFα 항체이다. 자가면역질환 치료제로 1998년 미국 FDA의 승인을 받았고, 바이오 시밀러 제품이 시장에 출시되었다. TNFα는 세로토닌의 재흡수를 증가시켜 뇌에서 세로토닌의 이용 가능성을 감시키고, 시상하부 뇌하수체-부신(HPA) 축을 활성화시켜 우울증을 유발한다. TNFα 길항제는 혈장에서 TNF-α를 차단하여 항우울제의 효과가 있으며, 항우울제도 전염증성 사이토카인의 생성을 억제한다. AD 마우스 모델에서 인플락시맙의 뇌실내주사가 타우인산화, TNF 수준 및 Aβ 플라크를 감소 시켰으며, 시각적 인식기억을 개선한 것으로 나타났다. AD 환자의 사례에서 인플락시맙의 척수내 치료(intrathecal treatment)는 인지능력에서 상당한 개선을 보여 주었다 인플락시맙을 치료저항성 우울증 치료제로 개발하기 위한 임상시험이 2011년에 실시되었으나 유의한 결과를 얻지는 못하였다. 얀센의 JNJ-40346527(Edicotinib, JNJ-527)은 뇌에 존재하는 세포 외부의 단백질인 CSF-1R(colony stimulating factor-1 receptor) 억제제이다. 콜로니 자극인자(Colony-stimulating factors, CSF)는 조혈줄기세포(hemopoietic stem cells)의 표면에 수용체 단백질을 결합하는 분비 당단백질(secreted glycoproteins)이다. CSF는 세포내 신호전달을 활성화하여 세포가 특정 혈액세포로 분화할 수 있게 한다. 이들은 합성되어 외인성으로 투여될 수 있다. 그러나 이러한 분자는 내인성 분자와 약간 다르기 때문에 후기 단계에서 검출될 수 있다. CSF라는 이름은 발견된 방법에서 유래했다. 조혈줄기세포는 반고체 매트릭스에서 배양되는 데, 어느 하나의 세포가 증식되기 시작하면, 이로부터 파생된 모든 세포가 반고체 매트릭스위의 그 지점근처에서 유지되어, 이를 콜로니라고 불렀다. 따라서 조혈줄기세포의 배양물에 다양한 물질을 첨가한 다음 어떤 종류의 콜로니가 그들에 의해 자극되었는지 조사할 수 있었다. CSF-1R은 소교세포를 포함한 다양한 세포의 조절을 담당한다. 동물모델에서 JNJ-40346527는 미세아교세포의 증식 및 사이토카인 IL1β 및 TNFα의 생성을 막았고, 척수에서 타우 인산화와 신경 퇴행을 감소시키고, 운동 능력을 향상시키고, 미세 아교 세포의 유전자 발현 프로파일을 정상화했다. AD 치료제로 개발하기 위한 1상 임상시험이 2021년 11월 완료 예정으로 진행중이다.퓨린수용체는 아데노신 P1수용체와 ATP와 ADP P2수용체가 있다. P1 아데노신 수용체는 GPCR로 A1, A2A, A2B, A3의 4가지 하위유형이 있다. P2수용체는 이온채널수용체인 P2X가 7가지, GPCR인 P2Y가 8가지 하위유형이 있다. 이중 P2X7R가 신경염증에 중요한 역할을 한다. 신경교세포에서 P2X7R의 활성화는 염증성 사이토카인 TNFα, IL-1β 및 류코트리엔(leukotriene, LT)의 방출을 초래한다. AD 마우스 모델에서 상향 조절된다. 스트레스는 뉴런의 시냅스 터미널에서 과도한 글루타메이트의 생성과 방출을 자극하여 성상세포가 많은 양의 ATP를 방출하도록 촉진한다. 미세아교세포에서, P2X7 수용체는 과도한 세포외 ATP 수준에 의해 활성화되며, 이는 캐스케이드 반응을 유발하고 NLRP3 인플라마좀의 과활성화를 유도한다. 활성화된 카스파제-1은 IL-1β의 성숙과 방출을 유도하여 우울증을 유발할 수 있는 신경 염증을 유발하고 결국 우울증을 유발한다. 혈액-뇌 장벽(BBB)을 관통할 수 있는 일부 P2X7 선택적 길항제는 P2X7-NLRP3-IL-1β 경로의 활성화를 억제함으로써 신경염증을 감소시킨다. 얀센의 JNJ-54175446과 JNJ-54175446은 P2X7 길항제로 우울증 치료제로 개발중이다. JNJ-54175446은 2021년 12월 완료 예정으로 2상 임상시험이 진행중이고, JNJ-54175446은 2018년 1상 임상시험이 진행되었다. 미네르바 뉴로사이언스와 얀센이 공동으로 개발중인 셀토렉산트(Seltorexant, JNJ-42847922, MIN-202, JNJ-922)는 오렉신 2 수용체 길항제이다. 2019년 2b상 임상시험에서 지속적 수면(Latency to Persistent Sleep, LPS)에 대해 유의미한 개선을 보여주었다. SSRI나 SNRI에 부적절하게 반응한 우울증 환자를 대상으로 보조요법으로도 유의미한 개선을 보여주었다.유전자 치료제 분야의 진출을 위하여 얀센은 메이라GTx와 전 세계적인 제휴 및 라이선스 계약을 체결했다. 얀센이 메이라GTx에게 선급금 1억$과 개발성과금 최대 3억 4,000만$과 로열티를 지급하는 조건이다. 이 계약하에 망막색소변성증 치료제로 AAV-RPGR을 공동 개발 중이다. RPGR 유전자의 질병유발 변이는 X- 연관 색소성 망막염의 70%, 모든 색소성 망막염의 20%를 차지한다. AAV-RPGR은 RPGR유전자의 기능적 사본을 망막하공간에 전달하여 질병을 치료하고자 한다. J&J의 2020년 10월 현재 주가총액은 3975억$이다.


일라이릴리

일라이릴리(Eli Lilly)는 1876년에 설립되었다. 조현병 및 양극성장애 치료제로 개발한 올판자핀(Olanzapine, 상품명: Zyprexa)은 1996년 미국 FDA 승인을 받았다. 자이프렉사는 일라이릴리의 역사상 가장 잘 팔린 약물로 2010년 매출은 약 50$로 회사 총매출의 20% 이상을 차지했었다. 자이프렉사는 2005년 42억 달러의 매출로 릴리의 매출 전체의 30%를 차지할 정도로 많은 판매를 하였으나, 의심스러운 효능에 관한 데이터 및 체중증가의 부작용에 관한 정보를 은폐하였다는 등으로 많은 소송을 당하여 2007년 12억 달러의 합의금을 지불한 바 있다. 2009년 비정형 항정신병약인 자이프렉사를 불법 마케팅한 혐의로 14억 1,500$의 벌금이 부과되었다. 2012년 자이프렉사의 특허가 만료되면서 매출이 급격히 감소하였다. 일라이릴리는 대사성 글루타메이트 수용체(metabolic glutamate receptor, mGluR) 작용제에 대한 많은 연구를 하였다. mGluR에는 G 단백질이 연결되어 있어서 G 단백질의 성질에 따라 하위신호전달경로(downstream signaling pathway)를 활성화시키도 하고 억제하기도 한다. mGlu2/3 수용체 작용제 LY379268는 척수에서 GDNF 수준을 향상시키고, ALS 동물모델에서 척수운동뉴런을 보호하였다. LY354740(Eglumegad)는 릴리에 의해 개발된 약물로 그룹 II 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR 2,3) 선택적인 작용제이다. 불암 및 약물중동 치료제로 개발중이었으나, 전임상 연구에서 경련의 발견에 근거하여 LY354740의 임상 시험이 조기에 중단되었다. LY-379268은 그룹 II 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR 2,3)에 대해 강력하고 선택적인 작용제로 작용한다. LY354740(Eglumegad)에서 유래되었으며, 더 강력한 화합물 LY-404,039의 개발로 이어졌지만 여전히 연구 자체에서 널리 사용되고 있다. LY-404,039(pomaglumetad)은 그룹 II 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR 2,3)에 대해 강력하고 선택적인 작용제로 작용한다. 동물모델 및 시험관 내에서의 명백한 효능뿐만 아니라 mGlu2 및 mGlu3 수용체에서의 매우 선택적인 작용 특성에도 불구하고, LY-404,039는 I상 임상시험에서 인간에서 단지 3% 경구생체이용률을 나타냈다. 2012년 릴리의 2단계 연구가 1차 평가기준을 충족하지 못한 후 정신분열증 치료제로 LY-2140023을 조사하는 진행중인 임상연구를 중단하기로 결정했다. 베링거 인겔하님과 일라이릴리는 2011년 당뇨병 치료제 분야에서 제휴관계를 체결하였다. 베링거 인겔하임과 일라이릴리가 공동개발한 엠파글리플로진(Empagliflozin, 상품명: Jardiance)은 2형 당뇨병 치료제로 2014년 FDA 승인을 받았다. 엠파글리플로진은 나트륨 포도당 공동수송체-2 (sodium-glucose cotransporter-2, SGLT2)를 억제한다. 과적으로 포도당은 소변을 통해 분비됩니다. 이것은 혈당을 낮추어 인슐린 감수성을 개선하며 체중 감량을 촉진한다. AD 치료제로의 1상 임상시험이 2022년 12월 완료 예정으로 진행중이다. 타우응집억제제(tau aggregation inhibitors, TAI) ACI-3024는 AC 이뮨(AC Immune)이 개발하여 2018년 릴리에 라이센스하였으며, 2019년 1상 임상 시험을 시작했다. 일라이릴리는 2020년 디스암 테라퓨틱스(Disarm Therapeutics)를 인수하였다. 선불금은 1억 3,500만$이고 향후 개발성과에 따른 최대 금액은 12억 2500만$이다. 편두통 치료제로 2019년 FDA 승인을 받은 라스미디탄(lasmiditan, 상품명: Reyvow)은 5-HT1F에 선택적으로 결합하는 세로토닌 수용체 작용제로 2005년 코루시드 파마슈티컬스(CoLucid Pharmaceuticals)로부터 기술이전해 개발하기 시작했다. 라미스디틴은 고도로 선택적인 5-HT1F 수용체 작용제이며, 트립탄과 달리 혈관수축 특성이 없어 심혈관 위험이 있는 환자에게 사용 가능하다. 갈카네주맙(galcanezumab, 상품명: Emgality)도 2018년 편두통 예방요법으로 FDA 승인을 받았다. 갈카네주맙은 CGRP 항체이다. 2018년 매출은 246억$이었고, 2020년 10월 현재 주가총액은 1436억$이다.


◾ 룬드벡

룬드벡(Lundbeck)은 덴마크 코펜하겐에서 1915년에 설립되었다. 시탈로프람(Citalopram, 상품명: Ciprami)은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로 1972년 룬드벡이 합성하여 1998년 우울증 치료제로 FDA 승인을 얻었다. 2003년 특허 만료로 일반 의약품이 되었다. 특허만료 이전 항우울제가 룬트벡의 주력 제품이었다. 2018년 룬드벡이 프렉스톤 테라퓨틱스을 11억$에 인수하였다. 2017년 매출은 172억DKK이었고, 2020년 10월 현재 주가총액은 414억DKK이다.


◾ GSK

GSK(GlaxoSmithKline)는 2000년 글락소웰컴과 스미스클라인비참의 합병으로 설립되었다. 항우울제인 SSRI 파록세틴(Paroxetine, 상품명:Seroxat)은 1992년 미국 FDA의 승인을 얻었고 2003년 매출 49억 7천만$에 달할 정도로 많이 처방된 약품이었다. 지단백질 관련 포스포리파제A2(lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)억제제를 AD 치료제로 개발하려는 연구를 하였었다. Lp-PLA2는단핵구에 의해 분비되고 죽상경화증(atherosclerotic) 플라크에서 주로 저밀도 지단백질에 연결된 순환효소이다. Lp-PLA2는 동맥경화성 병변의 발달을 촉진하는 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine) 및 산화 지방산과 같은 전염증 및 산화 매개체를 생성한다. Lp-PLA2는 심혈관질환 및 혈관염증의 위험인자로 간주된다. Lp-PLA2는 뇌의 지질대사에 대한 연구에서 뇌혈관 산화 스트레스와 염증의 잠재적인 요인으로 밝혀졌을 때 AD의 표적으로 관심을 끌었다. Lp-PLA2 억제제인 GSK의 GSK2647544를 AD 치료제로 개발하려는 1상 임상시험이 2014년에 실시되었다. Lp-PLA2 억제제인 GSK의 SB-659032(Rilapladib)의 1상 임상시험은 2017년에 실시되었다. GSK의 로시글리타존(Rosiglitazone, 상품명: Avandia)은 제2형 당뇨병 치료제로 1999년 FDA 승인을 받았지만 심장 마비 및 뇌졸중과 관련되어 2010년에 그 사용이 제한되었다. 로시글리타존도 PPARγ 작용제로 AD 치료제로 개발하였으나 3상 임상연구가 실패하여 2009년 개발을 중단하였다. 티미딘 키나제 억제제(thymidine kinase inhibitor)인 GSK의 발라시클로버(Valacyclovir)는 바이러스 DNA의 복제를 억제한다. 발라시클로버는 1987년에 특허를 받았으며 1995년에 의료용으로 허가되어 현재는 제네릭 의약품으로 사용가능하다. 티미딘 키나제는 DNA에 티미딘을 도입하는 고유한 반응 사슬의 일부이기 때문에 DNA 합성 및 세포 분열에 중요한 기능을 한다. 티미딘은 항 바이러스 약물의 작용에 필요하다. 발라시클로버는 헤르페스 바이러스(Herpes Simplex Virus, HSV)로 인한 생식기 포진이나 구순 포진의 발생을 줄이는 데 사용된다. AD에서 발라시클로비르를 검사하는 근거는 바이러스 감염, 특히 HSV-1이 AD를 유발하거나 진행에 기여할 수 있다는 가설에서 비롯된다. HSV-1(구강 헤르페스) 및 HSV-2 (생식기 헤르페스)는 아밀로이드 응집을 유발하는 것으로 알려져 있으며 이들의 DNA는 일반적으로 베타-아밀로이드 플라크에서 발견된다. 쥐를 대상으로 한 연구에서 항 HSV 약물은 베타-아밀로이드와 p- 타우의 축적을 줄였다. HSV1와 AD사이의 연결에는 바이러스 DNA가 AD플라크내에 매우 특이적으로 위치하고 플라크의 주요 구성요소인 Aβ가 축적되었고, 타우가 HSV1에 감염된 세포 배양에 축적되었다는 발견 등이 있다. 발라시클로비르의 2상 임상시험이 2022년 8월 완료예정으로 진행중이다. 유전자치료제 분야 진출관련하여 2010년 아이오니스는 GSK와 ASO 개발 협력 계약을 맺었다. GSK가 선불금 3,500만$과 개발성과금 최대 15억$을 지불하는 조건이었다. GSK의 2019년 매출은 337억£이었다. 2020년 10월 현재 주가총액은 707억£이다.


◾ 교와기린

교와기린(Kyowa Kirin Co., Ltd.)은 일본 기린맥주의 관계사로 1949년 설립되었다. 1956년 미국 머크로부터 기술을 도입하여 항결핵제 스트렙토 마이신을 생산하기 시작하였다. 아데노신 A2A 수용체 길항제인 이스트라데필린(Istradefylline, 상품명: Nourianz, Nouriast)는 PD 보조치료제로 2013년 일본 승인, 2019년 미국 FDA 승인을 취득하였다. 누리안즈는 운동을 제어하는 ​​뇌의 영역인 기저핵에서 높은 수준으로 발견되는 아데노신 A 2A수용체를 차단한다. 이 수용체를 차단함으로써 누리안즈는 신경전달 물질의 방출을 변화시켜 운동 활동을 조절한다다. 아데노신은 선조체(striatum)와 창백핵 외부(globus pallidus pars externa, GPe)에 있는 아데노신 A2A를 통해 간접 경로에서 뉴런을 자극한다. PD에서 선조체 도파민의 상실은 간접 경로의 선조체가시투영뉴런(striatal spiny projection neurons)을 억제하지 못하게 한다. 이는 GPe의 현저한 억제된 활성을 유발하고 시상하핵(subthalamic nucleus, STN)의 억제를 방해한다. 도파민의 고갈은 또한 직접 경로에서 선조체 가시 뉴런의 활성화를 감소시킨다. 직접경로와 간접경로에서의 활성 사이의 불균형은 시상 피질 뉴런의 과도한 억제와 함께 내부창백핵(internal GP, GPi) 및 흑색질 그물부(substantia nigra pars reticulata, SNr)로부터의 억제출력을 증가시켜 파킨슨병의 특징인 감소된 움직임을 초래한다. 파킨슨병에서 A2A 수용체 차단은 GPe 활성의 회복을 초래한다. 이는 STN에서 GPi-SNr 복합체로의 과도한 흥분 구동을 완화시켜서 직접 경로와 간접 경로 사이의 균형을 회복시킨다. 그러나, 직접 경로에서의 감소된 활성은 아데노신 A2A 수용체를 차단함으로써 정상화되지 않을 것이라는 점에 유의하여야 한다. 결과적으로, 파킨슨병에서 GPi-SNr 출력뉴런(및 결과적인 운동 결핍)의 과잉 활성은 A2A 길항제 단독에 의해서만 부분적으로 역전될 수 있다. 2019년 매출은 3조 580만¥이다. 도코증시에 상장되었고, 2020년 10월 현재 주가총액은 1조 4900억¥이다.

◾ 베링거 인겔하임

베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)은 1885년에 설립되었다. 베링거 인겔하임의 BI 425809은 글리신 수송체 억제제이다. 글리신 수송체를 차단함으로써 BI 425809는 글리신 수준과 NMDA 수용체 기능을 조절하는 능력을 증가시키는 것으로 제안되었다. 억제성 신경전달물질인 글리신(glycine)은 흥분성 글루타메이트성 시냅스에서 NMDA수용체작용제이다. 글리신 수송체는 글루타메이트성 시냅스에서는 NMDA에 의해 매개되는 신경흥분의 조절자 역할을 한다. BI 425809을 조현병 치료제로 개발하기 위한 2상 임상시험이 진행중이다. 베링거 인겔하님과 일라이릴리는 2011년 당뇨병 치료제 분야에서 제휴관계를 체결하였다. 베링거 인겔하임과 일라이릴리가 공동개발한 엠파글리플로진(Empagliflozin, 상품명: Jardiance)은 2형 당뇨병 치료제로 2014년 FDA 승인을 받았다. 엠파글리플로진은 나트륨 포도당 공동수송체-2(sodium-glucose cotransporter-2, SGLT2)를 억제한다. 과적으로 포도당은 소변을 통해 분비됩니다. 이것은 혈당을 낮추어 인슐린 감수성을 개선하며 체중 감량을 촉진한다. AD 치료제로의 1상 임상시험이 2022년 12월 완료 예정으로 진행중이다.베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)의 고혈압 치료제 텔미사르탄(telmisartan, 상품명: Micardis)은 1991년 특허를 받았고, 1999년 의료용으로 사용이 승인되었고 현재는 제네릭 의약품으로 사용가능하다. 텔리사르텐은 안지오텐신 II 수용체 길항제로 안지오텐신 전환 효소(angiotensin-converting enzyme, ACE) 억제제를 복용할 수 없는 사람들을 위한 대체약물이다. 알츠하이머 약물 발견 재단 (Alzheimer 's Drug Discovery Foundation)이 텔미사르텐을 AD치료제로 개발하려는 2상 임상시험이 2022년 3월 완료예정으로 진행중이다. 베링거 인겔하임은 2017년 오티포니 테라퓨틱스와 AUT00206 등의 라이센스 계약을 체결하였다. 이 약물은 조현병 치료제로 개발중이다. 계약조건은 선불금 2,500만€, 향후 개발성과금 포함 최대 규모는 6억 2750만€이다. 2020년 베링거 인겔하임이 이 권리를 반환하고 계약관계가 종료되었다.


◾ 에자이

에자이(Eisai)는 1941년 설립되었다. 1996년 도네페질(Donepezil, 상품명: Aricept)을 치매 치료제로 미국 FDA 승인을 받았다. 에자이(Eisai)의 페람파넬(Perampanel, PER, 상품명:Fycompa)은 2012년 발작의 보조 치료제로서의 FDA 승인을 획득하였다. 기존 간질치료제 (antiepileptic drugs, AEDs)은 흥분성 신경전달물질 방출의 감소 또는 GABA 시스템의 향상을 통해 작용하는 반면 페람파넬은 현재 시판되는 항간질제와 구조적으로 관련이 없으며 AMPA 수용체의 선택적 억제에 의해 글루타메이트성 시냅스후 전달에 직접 영향을 줄 수 있는 화합물이다. 뇌에서 AMPA 수용체는 가장 풍부하게 대표되는 이온성 글루타메이트 수용체이며 흥분성 신경 전달을 매개하는 데 간질환자의 해마와 신피질에서 AMPAR의 과민증과 과발현을 발견하였다. 이 연구는 AMPA 수용체 길항 작용을 통해 AMPA 수용체의 과자극을 감소시키는 것이 항경련 효과를 가질 수 있고 발작 발생 및 확산을 억제할 수 있음을 시사한다. AMPAR 길항제로서 페람파넬은 시냅스 후 AMPA 수용체에서 글루타메이트 활성을 억제함으로써 발작과 관련된 신경 과다 흥분을 감소시킨다. 오렉신 수용체 길항제인 에자이의 렘보렉산트(lemborexant, 상픔명:Dayvigo)는 2019년 불면증 치료제로 FDA 승인을 받았다. 렘보르산트는 AD과 관련된 불규칙 수면-각성 리듬 장애 (irregular sleep-wake rhythm disorder, ISWRD)의 치료제로 연구되고 있다. 미국 케임브리지에 유전학 기반 치매연구센터인 G2D2(Genetics Guided Dementia Discovery)를 2019년에 설립하였다. G2D2의 구조는 주로 데이터 과학, 면역 치매 생물학, 디스커버리 과학 및 화학 그룹으로 구성된다. 2020년 10월 현재 주가총액은 2조 7800억¥이다.


◾ 시노오기

시노오기(Shionogi & Co., Ltd.)은 일본 오사카에서 1878년에 설립되었다. 항균제 및 항생제 분야에 특화되어 있다. 시노오기는 2020년에 테트라 테라퓨틱스(Tetra Therapeutics)를 5억$에 인수하면서 중추신경계 질환 치료제 분야에 진입하였다. 테트라 테라퓨틱스(Tetra Therapeutics)의 BPN14770은 뉴런에서 세포 내 제2메신저 cAMP의 조절자인 포스포디에스테라제 4D(phosphodiesterase 4D, PDE4D)의 알로스테릭 억제제이다. PDE(phosphodiesterases) 억제는 직접 및 간접 경로 뉴런 모두에서 cAMP/PKA 신호를 증가시킨다. 직접 경로 뉴런에서 주로 작용하는 PDE 억제제는 도파민 D1수용체 작용제처럼 작용하면서 운동기능을 활성화하고 간접 경로 뉴런에서 주로 작용하는 PDE 억제제는 도파민 D2 수용체 길항제처럼 작동하고 운동 기능을 억제한다. BPN14770을 AD 치료제로 개발하기 위한 2상 임상시험이 2020년에 실시되었다. 2020년 10월 현재 주가총액은 1조 7,200억¥이다.


◾ 사노피

사노피(Sanofi)는 석유기업 그룹인 엘프 엘프아키텐(Elf Aquitaine)의 자회사로 1973년에 설립되었다. 이후 지속적인 인수합병으로 2019년 메출 361억€의 대기업이 되었다. 주요 약품으로 릴루졸, 졸피뎀 등이 있다. 사노피의 릴루졸(riluzole, 상품명: Rilutek)은 ALS 치료용으로 1996년 FDA 승인을 받았다. 2013년 특허가 만료되어 현재는 제네릭 의약품으로 사용가능하다. 릴루졸은 운동 뉴런에서 글루타메이트의 과도한 방출을 차단하는 것으로 보인다. 시냅스 접합부에서 글루타메이트의 무제한 분비는 신호를 수신하는 운동뉴런을 과도하게 자극하여 운동뉴런 및 아교 세포에서 비정상적으로 높은 수준의 칼슘을 유발한다. 높은 수준의 세포내 칼슘은 막지질의 과산화, RNA 및 DNA 손상, 미토콘드리아의 파괴로 이어져 세포 사멸을 초래한다. 글루탐산염에 의한 흥분신호는 글루탐산염을 재흡수하는 아교세포글루탐산수송체(glial excitatory amino acid transporter)인 EAAT2의 작용으로 종료된다. ALS에서는 EAAT2의 발현이 감소되어 글루탐산염의 증가가 일어나며 글루탐산염수용체가 민감해지는 등의 여러 요인에 의해 NMDA 또는 AMPA 수용체의 과도한 활성화가 발생하고, 세포내의 칼슘의 균형이 깨어지면서 단백질 및 활성산소 관련 기전, 미토콘드리아 이상 및 ATP 생산기전 등의 변화가 발생하여 궁극적으로 운동신경세포사가 유발된다. 릴루졸은 생존기간은 연장하나, 폐활동 개선 등 삶의 질은 향상시키지 않아 치료의 효율성 및 비용에 관한 중요한 문제를 제기했다.사노피는 2011년에 젠자임(Genzyme)을 인수하였다. 젠자임은 1981년 설립되어 NIH(National Institutes of Health)가 임상 시험에서 테스트할 수 있는 변형된 효소를 생산하기 시작하였다. 이후 10여개의 회사를 인수하면서 17개의 제조 시설과 9개의 유전자 검사 실험실을 포함하여 약 65 개국에 진출해 11,000명 이상을 고용한 효소 전문 대기업으로 성장하였다. 사노피 젠자임(Sanofi Genzyme)의 살그라모스팀(sargramostim, 상품명: Leukine)은 백혈병 환자의 자가 골수이식후 백혈구 회복촉진 용도로 1991년 FDA 승인을 받았다. 2008년 아이오니스는 겐자임에 2세대 ASO인 미포메르센(mipomersen, 상품명: Kynamro)을 라이센스하였다. 선불금 3억 2500만$과 최대 개발성과금 8억 2500만$의 조건이었다. 미포메르센가족성 고콜레스테롤혈증(familiar hypercholesterolemia)의 치료용으로 2013년에 FDA 승인을 받았다. 사노피 젠자임(Sanofi Genzyme)의 살그라모스팀(sargramostim, 상품명: Leukine)은 조혈 성장인자 과립구 대식세포 콜로니 자극인자(granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)로 면역 자극제 역할을 한다. 백혈병 환자의 자가 골수 이식 후 백혈구 회복촉진 용도로 1991년 FDA 승인을 받았다. GM-CSF는 골수 유래 대식세포 또는 뇌상주 미세아교세포에 의한 병원성 단백질 침착물의 식균작용을 증가시킬 수 있으며 다른 신경보호 선천성 면역과정을 자극할 수도 있다는 점에서 AD 치료제로서의 가능성이 제기되었다. 동물모델에서 GM-CSF는 아밀로이드 병리를 감소시키고, 인지능력을 향상 시키며, 미세아교세포의 수를 증가시켰다. 2017년 2상 임상시험이 실시되었다. 또한 사노피 젠자임은 AMD 유전자 치료제로 AAV2-sFLT01를 개발중이다. 사노피는 2018년 디날리와 DNL747와 DNL758 등의 공동 계약을 체결하였다. 이 물질은 LRRK2(Leucine-Rich Repeat Kinase 2)활성을 정상 수준으로 회복시켜 리소솜의 기능을 정상화하고, 신경퇴행성 질환을 치료할 것으로 기대된다. 사노피가 디날리에 선불금 1억 2,500만$와 개발성과금 최대 10억$을 지급하는 조건이다. 사노피는 2020년 프린키피아 바이오 파마(Principia Biopharma)를 37억$에 인수하였다. 프린키피아 바이오파마는 BTK(Bruton tyrosine kinase) 억제제로 MS 치료제 등을 개발중이다. 2020년 10월 현재 주가총액은 1,087억€이다.