ASO 유전자 치료제 주요기업들의 전략 비교


□ ASO 개발역사


◾ 기반기술의 발전

1960년대 초에 위스콘신대 Har Gobind Khorana 교수가 핵산분자를 합성하였다. Khorana 교수는 세포핵의 유전물질이 단백질 합성을 조절하는 방법을 알아내는 데 도움이 된 연구로 1968년 Robert Holley, Marshall Nirenberg와 함께 노벨상을 공동 수상했고, 1970년 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide)를 합성하였으며, 그 과정이 널리 알려졌다. 뉴클레오타이드는 모든 살아있는 유기체와 식물에서 DNA와 RNA의 기본 구성 요소이다. 올리고뉴클레오타이드는 수 개에서 수십개의 뉴클레오타이드 단위체가 합성된 중합체를 말한다. 보통 15~25염기의 핵산을 이르며 합성된 올리고뉴클레오타이드는 대부분 단일가닥이다. Khorana 교수의 연구를 기반으로 올리고뉴클레오타이드의 인공적인 합성법이 널리 알려져 원하는 서열의 올리고뉴클레오타이드를 주문할 수 있도록 자동화되고 상업화되었다. 올리고 뉴클레오티드는 RNAi, RNase H 매개 절단에 의한 표적 분해, 스 플라이싱 조절, 비코딩 RNA 억제, 유전자 활성화 및 프로그래밍된 유전자 편집을 포함한 다양한 과정을 통해 유전자 발현을 조절하는 데 사용할 수 있다. 1977년 MIT Phillip Sharp교수는 DNA에는 인트론(intron)을 발견하였고, 이 연구업적으로 1993년 노벨상을 수상하였다. 인트론은 단백질을 만드는 데 관여하지 않는 DNA 부분으로 전사과정에서 미성숙 mRNA를 만드는 데 사용되지만 성숙 mRNA를 만드는 데 쓰이지 않고 잘려진다. 성숙 mRNA에 남아있는 DNA전사부분은 엑손(exon)이라 한다. 전사를 통해 만들어진 미성숙 전령 DNA에서 불필요한 부분인 인트론이 잘려나가고, 필요한 부분인 엑손끼리 서로 연결되는 과정이 RNA 스플라이싱(splicing)이다.


ASO 아이디어 발표

1978년 하바드 의대 Paul Zamecnik 교수는 합성 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotides)로 관심있는 단백질을 암호화하는 mRNA에 혼성화하여 그 표적 단백질의 발현을 억제하는 아이디어를 발표하였다. 특정 유전자의 전령 RNA의 감지서열의 일부에 정확히 상보적인 서열을 가진 합성 DNA 분자는 그 전령 RNA에 결합하여 그 기능을 억제할 수 있다. 관련 메신저 RNA의 기능을 억제함으로써 질병을 유발하거나 질병을 지원하는 단백질의 생성을 줄이거나 제거할 수 있다. 세포는 2단계 과정으로 단백질을 만든다. 세포는 이중 나선에 있는 DNA 코딩가닥 서열의 정확한 거울 이미지이거나 상보적인 서열의 일련의 뉴클레오티드로 구성된 메신저 RNA 분자를 생성한다. 이 메신저 RNA 가닥을 센스서열이라고 한다. 두번째 또는 안티센스(antisense) 가닥은 센스 가닥에 단단히 결합하여 이를 안정화시키고 세포가 복제 될 때 새로운 센스 가닥의 생성을 위한 패턴 역할을 한다. Paul Zamecnik 교수는 이 긴밀한 결합이 특정 유전자를 비활성화하는 데 사용될 수 있다고 추론하였다. 게놈에 RNA가있는 Rous 육종 바이러스로 초기 작업을 하여 바이러스에 있는 중요한 유전자의 안티센스 사본인 RNA의 작은 부분을 만들었다. 안티센스 분자가 도입되었을 때 바이러스 게놈의 해당 부위에 단단히 결합하여 핵심 단백질이 생성되는 것을 방지하여 바이러스 복제를 방지한다. 1978년에 그는 기술에 사용된 DNA 또는 RNA 가닥이 세포 내부로 들어가서 설계된 기능을 수행할 수 있음을 보여주었다. 합성 DNA 올리고머는 그 서열이 센스서열이라고 하는 표적 유전자의 mRNA에 상보적이기 때문에 올리고헥산 안티센스 (antisense oligonucleotides, ASO)로 불리게 되었다. 안티센스는 RNA 혹은 상보적 DNA에서 유래하는 유전인자를 가리킬 때 사용되는 용어이다. 올리고뉴클레오티드는 전통적인 작은 분자 약물에 비해서 상대적으로 큰 분자이다. 하지만 단일클론 항체(monoclonal antibody, mAb)와 같은 대부분의 단백질 분자보다는 크기가 작다. 자연적으로 발생하는 외래 뉴클레오티드 서열이 도입되면 일반적으로 체액에 있는 풍부한 뉴클레아제 효소에 의해 분해된다. 안티센스 신약 개발 기술은 질병 관련 단백질의 생성을 암호화하는 메신저 RNA의 활성을 결합하고 억제하기 위한 합성 DNA의 설계 및 합성을 포함합니다. 안티센스 약물은 단백질이 만들어진 이후가 아니라 단백질 생산에 매우 특정한 방식으로 개입하도록 설계되었기 때문에 안티센스 기술을 기반으로 한 약물이 기존 약물보다 더 효과적이고 부작용이 적을 것으로 기대되었다.


1세대 ASO

약물로서의 ASO의 잠재력은 명백했지만, ASO 기반 약물의 실제 개발은 장애물에 직면했다. 첫째, 핵산은 내인성 뉴클레아제에 의해 분해되기 쉽다. 네이티브 형태의 ASO는 신장을 통해 걸러지기 전에도 반감기가 매우 짧다. 둘째, 합성 ASO는 크고(약 30kD) 음전하를 띤 분자이므로 세포내 DNA 또는 mRNA 표적에 도달하기 위해 혈관내피, 조밀한 세포외 기질, 세포 및 핵막을 가로지르지 않는다. 셋째, ASO의 비표적 효과(off-target effect)는 치명적인 부작용으로 이어질 수 있다. 넷째 합성 ASO는 면역 원성(immunogenic)이 될 수 있다. 1980년대에 1세대 ASO를 화학적으로 변형한 근거는 뉴클레아제 분해를 줄이는 것이었다. 이는 뉴클레오티드의 포스페이트 그룹에서 비가교 산소원자 중 하나를 황그룹(포스포로 티오에이트[phosphorothioates]), 메틸그룹(메틸 포스포네이트[methyl phosphonates]) 또는 아민(포스포로아미데이트[phosphoroamidates])으로 대체하여 달성되었다. 포스포로티오에이트 치환(Phosphorothioate substitution, PS)은 뉴클레아제 분해에 저항성을 갖는 뉴클레오타이드 간 연결을 만드는 가장 초기이자 가장 일반적으로 사용되는 변형이다. 이러한 변형은 불행히도 동물모델에서 강한 혈소판 활성화, 응집 및 혈전 형성을 유도하는 것으로 나타났으며, 인간 혈소판을 사용한 시험관 내 실험에서 인간의 안전성에 대한 의문을 제기했다. 거대세포바이러스 망막염(cytomegalovirus retinitis, CMV) 치료제로 1998년 미국 FDA 승인을 받은 포미비르센은 1세대 ASO이다.


2세대 ASO

제1세대 ASO의 부작용을 극복하고자 제2세대 ASO가 개발되었다. 2세대 ASO에서 사용되는 변형은 포스포로티오에이트(phosphorothioate) 변형이다. 이 변형은 안티센스 계열에서 가장 널리 사용되는 화학적 변형으로, 인산기의 중합하지 않은 산소원자 하나가 황으로 대체된다. 이 작은 화학적 변화는 약리학적 특성에 큰 영향을 미친다. 분해효소에 대한 안정성이 증가되고, 높은 비율로 혈장단백질과 결합한다. 반대로 비특이적 단백질 친화도의 증가로 비표적효과(off-target effect)가 나타날 수 있다. 비표적효과란 목표했던 유전자와 다른 표적에 영향을 미쳐 나타나는 부작용을 의미한다. 미포메르센을 포함하여 다른 안티센스 치료제에서도 이러한 비표적효과는 실제로 상당한 부작용으로 나타남이 확인되었다. 특히 포스포로티오에이트는 주사부위, 간과 같이 약물의 농도가 높은 곳에서 독성을 유발한다. 안티센스 계열의 약물에서 논란이 되는 여러 문제들이 포스포로티오에이트 변형에서 유발되는 것으로 지금은 잘 알려져 있지만, 적절한 대체방법이 아직 없다. 뉴클레오티드의 리보오스(ribose)에 변형을 가하는 것(2’-methyl, methoxyethyl, other alkyl chain, locked nucleic acid [LNA])은 분해효소에 대한 안정성을 증가시키는데, 단백질 결합과 세포 내 흡수에 필요한 부분적인 포스포로티오에이트 변형과 함께 할 때에 효과적일 수 있다. 현재 임상평가 중인 차세대 안티센스 화합물은 비슷한 독성이 나타날 것으로 생각되지만, 높은 안정성 확보로 투여량이 감소하게 되어 독성이 낮게 나타날 것으로 예상된다.2세대 안티센스 치료제로써의 아이오니스의 미포메르센(mipomersen)은 포스포로티오에이트 변형을 갖고 있다.미포메르센은 가족성 고콜레스테롤혈증(familiar hypercholesterolemia)의 치료용으로 2013년에 FDA 승인을 받았다. 미포메르센은 아포지질단백질 B100의 발현을 억제하여 혈중 콜레스테롤, LDL-C, 아포지단백질 B100의 레벨을 낮춘다. 미포메르센은 최초로 전신적으로 적용된 올리고뉴클레오티드로 대표되기도 한다. 미포메르센은 주로 간세포에서 작용하는데, 그 화학적 변형으로 인해 간 조직 내의 높은 축적이 가능하다. 혈장단백질과 강하게 결합함으로써 신장으로의 배출(신 배설, renal elimination)이 방지된다. 미포메르센이 ALT(liver alanine transaminase), AST(liver aspartate transaminase), 지방간증 (hepatosteatosis)을 증가시키는 것 같은 경향이 나타나 승인절차 도중 논란이 일었다. 결과적으로 미포메르센은 미국에서는, 특별한 제한 하에 심각한 가족성 고콜레스테롤혈증에 대한 치료제로 승인되었다. 유럽에서는, 장기간 사용에 대한 독성에 대한 우려로 EMEA 승인을 받지 못했다.


3세대 ASO

3세대 ASO는 대상 사이트로의 전달을 향상시키기 위해 개발되었다. 이 기술에서 올리고 부하는 지질입자, 리포좀, 나노 입자와 같은 담체 또는 리간드에 공유 결합되며, 최근에는 당 N-아세틸 갈락토사민(sugar N-acetyl galactosamine)이 표적 부위로의 안전한 전달을 향상시킨다. DMD 치료용으로 승인된 에테플리센은 3세대 포스포로디아미데이트 모르폴리노(phosphorodiamidate morpholino) ASO이다.


AntagoNAT

2006년에 스크립스 연구소 Claes Wahlested 교수는 전체 전사체(transcriptome)의 시퀀싱은 모든 종류의 비암호화(noncoding) RNA가 수천개의 NAT(natural antisense transcripts)를 포함한 정크 DNA로부터 파생된다는 것을 밝혔다. 안티센스 전사는 포유류 게놈에 널리 퍼져있는 현상으로, NAT라고 하는 RNA 분자를 생성한다. NAT는 다양한 전사 및 전사 후 조절 메커니즘을 적용하여 살아있는 세포의 정상적인 기능에 중요한 다양한 생물학적 역할을 수행하지만 그 기능 장애는 인간의 질병과 관련될 수 있다. Claes Wahlested 교수는 NAT RNA는 동족 센스 RNA의 발현을 차단할 수 있어, NAT가 유전자 발현에 영향을 주는 치료 타겟이 될 수 있다고 제안하였고, 80개의 특허를 출원한 후 Joe Collard의 자금 지원을 받아 2010년에 cuRNA를 설립하였다. 안티센스 전사체는 단백질을 생성하지 않으므로, 소분자 약물을 사용하는 대부분의 고전적 접근법은 효과가 없다. 따라서 이러한 RNA 분자에 영향을 미치기 위해 올리고 뉴클레오티드 기반 전략이 개발되었다. 2012년 Claes Wahlested 교수팀은 NAT가 특정 유전자를 억제할 수 있고, NAT 억제로 특정 유전자 발현이 상향조정될 수 있음을 보였다. cuRNA는 2011년 글로벌 헬스케어 기업인 옥코 헬스(OPKO Health)에 인수되어 유아의 중증 간질인 드라벳 중후군(Dravet syndrome)과 출산후 신경장애인 렛트 증후군(Rett syndrome) 등의 치료제를 AntagoNAT(Natural Antisense Transcripts Antagonist) 기술을 사용하여 개발중이다.


□ ASO 기반 신경정신질환 치료제 개발과 치료용 ASO 기전


치료용 ASO는 스플라이싱(엑손 스키핑 또는 엑손 포함)을 변경하거나, 리보핵산가수분해효소 H(Ribonuclease H, RNase H)를 동원하여 표적 분해를 유도하거나, 번역을 방해함으로써 표적서열 및 ASO 화학에 따른 작용 방식으로 표적 mRNA의 발현을 수정한다. 스플라이싱(splicing)교정 올리고뉴클레오티드는 유전자 돌연변이 또는 잘못된 유전자 스플라이싱으로 인한 희귀질환에 고무적인 효과를 나타냈다. 내인성 RNase H 효소 RNASEH1은 DNA 기반 올리고 뉴클레오티드가 동족 mRNA 전사체에 결합할 때 형성되는 RNA-DNA heteroduplex 기질을 인식하고 RNA 19 분해를 촉매한다. ASO 결합 부위의 절단은 표적 RNA를 파괴하여 표적 유전자 발현을 억제한다. 이 방법은 질병 유전자를 하향 조절하는 수단으로 이용되고 있다. RNase H 활성을 지원하는 ASO는 메커니즘이 현저하게 다르지만 작용모드에서 siRNA와 다소 유사하다. siRNA에 의해 생성된 RNAi은 RNase H를 지원하는 ASO에 의해 활성화되는 것과는 독특하게 다른 경로인 표적 mRNA 절단으로 이어지는 RNA 유도 침묵 복합체 어셈블리(RNA‐induced silencing complex assembly)를 포함한다. 압타머(aptamer)는 항체의약품과 유사하게 3차원적인 구조가 특정 타겟 단백질에 결합할 수 있도록 설계되어, 그 단백질이 기능을 못하게 한다. 핵산은 3차원 2차 구조의 형성을 통해 단백질과 상호작용할 수 있다. 치료제로 이용되는 핵산 앱타머는 특정 단백질에 대한 길항제 또는 작용제역할을 할 수 있는 리간드이다. 다른 종류의 핵산 치료제와 달리 압타머는 합리적으로 설계되지 않았다. 대신 지수적 농축에 의한 리간드의 체계적 진화(systematic evolution of ligands by exponential enrichment, SELEX)라고 하는 시험관내 진화 방법론에 의해 생성된다. 전달문제는 수용체 등을 표적으로 하는 것으로 해결하였으며, 분해문제는 화학적 변형으로 해결한다. SELEX후 화학적 변형의 도입은 압타머 약물 유사 특성을 더욱 향상시키는 대안적인 접근 방식이다.

□ ASO 분야 신경정신질환 치료제 기업


이데라 파마슈티칼

Paul Zamecnik 교수는 1978년 ASO의 개념발표후, 10년뒤인 1988년 동료인 하바드 의대 Sudhir Agrawal 교수 등과 함께 1세대 ASO를 개발하였다. 그리고 이를 상업화하기 위하여 1989년 이데라 파마슈티칼(Idera Pharmaceuticals)을 공동설립하였다. Sudhir Agrawal 교수는 우스터 재단(Worcester Foundation of Experimental Biology)에서 Paul Zamecnik 교수와 같이 ASO 기술을 연구하였고, 과학설립자로 이데라에 참여한 후 2000년에 사장, 2004년에 CEO로 선임되었고 2010년에 이사회 회장으로 2013년까지 활동하였다. 그는 300여편의 논문을 발표하고 300여개의 특허를 출원 및 등록하였다. 설립당시의 회사명은 하이브리돈(Hybridon)이었으며 2004년 회사명을 현재의 회사명으로 변경하였다. 임상용으로 개발된 원래 ASO의 한계는 세포 뉴클레아제(nucleases)에 의한 급속한 분해에 대한 민감성이었으나 그 이후 치료적 유용성을 개선하기 위해 화학적 변형이 도입되었다. 1세대 안티센스를 사용한 면역 활성화 관찰을 포함하여 전임상 및 초기 임상 경험에서 얻은 통찰력을 기반으로 이데라 파마슈타칼에서 2세대 ASO를 개발하였다. 2세대 ASO는 2'-O-메틸(methyl), 2'-O- 알킬(alkyl), 2'-O-알릴(allyl), 2'-O-아미노(amino), 2'-O-아릴(aryl), 2'-O-할로(halo), 2'-O- 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 2'-메톡시에틸(methoxyethyl) 등 2'-치환을 포함한다. 이 변화는 표적 RNA에 대한 결합 친화도를 높이고, 부작용 및 인산염 변형을 감소시켜 대사 안정성을 높이고 단백질 결합을 증가시켜 조직 분포와 세포 흡수를 향상시킨다. 이데라 파마슈티칼은 이 분야에 200여개의 특허 출원 및 등록을 하였다. 이후 3세대 ASO를 개발하고 희귀 질환, 종양학,자가 면역 질환, 대사질환 등 다양한 치료 영역에 잠재적으로 적용할 수 있는 특정 유전자 표적을 위해 22개의 새로운 3세대 ASO를 만들었다. 또한 GSO(Gene-Silencing oligonucleotides) 기술을 개발하였다. GSO는 단일 가닥 RNA 또는 치료 대상 mRNA 서열에 상보적인 2개의 노출 된 3 '말단이 있는 DNA 구조이다. 전임상 연구에서 GSO는 전달향상 기술 없이도 생체 내에서 유전자 발현을 억제했다.

면역체계의 핵심수용체인 TLR이 광범위한 질병 치료를 위한 잠재적 인 치료 표적이라고 믿고, 화학기반 플랫폼을 사용하여 TLR 작용제와 길항제가 표적 TLR의 활동을 조절하여 작용하도록 설계했다. ASO기술과 TLR 표적화 기술을 기반으로 암 및 희귀질환 치료제를 개발하고 있다. 암 치료제로 개발중인 틸소토리모드(tilsotolimod, IMO-2125)는 TLR9를 활성화하여 국소 면역반응을 시작하여 종양을 공격한다. 암 치료에서 체크 포인트 억제제가 큰 역할을 하고 있으나, 흑색종 환자의 약 50% 등 많은 환자들이 이 치료법에 반응하지 않고 있다. TLR9 작용제는 면역 체계를 자극하기 때문에 이를 활용하면 체크 포인트 억제제가 효과를 높일 것으로 생각하고 이어 대한 임상시험이 진행중이다. 이데라 파마슈티칼은 ASO 분야의 선도기업으로서 많은 기술개발을 하였으나, 암 치료제 개발 부분에 집중하면서 아직 승인된 치료제가 없어 의미있는 매출을 기록하지 못하고 있다. 최근에는 희망적인 임상시험의 결과 발표가 나오고 있다. 2020년 11월 현재 시가총액은 1억 1,139만$이다.


◾ 아이오니스 파마슈티칼

아이오니스 파마슈티칼(Ionis Pharmaceuticals)은 안티센스 요법의 상용화를 위하여 GSK의 연구책임자였던 Stanley T. Crooke가 1989년 설립하였다. Stanley T. Crook는 설립후 30년간 CEO로 활동하였으며, 2020년에 이사회 회장이 되었다. 설립당시의 회사명은 아이시스 파마슈티칼(Isis Pharmaceuticals)이었으며, 2015년 현재의 회사명으로 변경하였다. Stanley T. Crooke은 제약산업에서의 상업적 조직이 혁신에 방해가 된다고 생각하고 혁신에 기반한 간결한 조직을 주장하였다. 이 모델을 테스트하기 위하여 안티센스를 선택하였다. 안티센스의 가능성에 희망이 보여 길리아드와 이데라 파마슈티칼 등이 같은 시기에 설립되었다. 설립당시에는 대단한 주목을 받았으나, 시험관에서 안티센스 화합물은 표적 유전자를 포함하는 세포에 들어가지 못하여 1990년대 초반에 ASO에 회의론이 부상하였고 이에 길리아드는 ASO 분야에서 철수하였다. 아이오니스는 1998년 길리아드의 안티센스 분야의 지식재산권을 6백만$에 인수하였다. 아이오니스는 2001년 이데라 파마슈타칼(당시 회사명: 하이브리돈)과 교차 라이센스 계약을 체결하였다. 아이오니스는 4천만$을 지급하고 이데라의 2세대 안티센스 기술을 라이센스하였으며, 이데라는 6백만$을 지급하고 아이오니스의 RNase H 특허 제품군을 라이센스하였다.

포미비르센(Fomivirsen, 상품명: Vitravene)은 거대세포바이러스 망막염(cytomegalovirus retinitis, CMV) 치료제로 1998년 미국 FDA 승인을 받았다. 포미비르센은 1세대 ASO로 바이러스 복제에 관여하는 CMV mRNA의 IE2 단편에 결합한다. 생체내 타겟세포 전달 문제를 해결하지 못했기에 포미비르센은 유리체내 주사로 투여된다. 포미바르센은 아이오네스에서 개발된 후, 노바티스에 라이센스되었다. 1990년대에 개발되는 동안 AIDS는 CMV를 희귀질환에서 미국에서 가장 흔한 안구감염 중 하나로 변형시켰다. 사용승인을 받았을 때 포미바르센은 최초의 FDA 승인 안티센스 요법으로서 생의학적인 돌파구였다. HIV/AIDS 환자의 75~85%가 CMV 증상을 보이는데, 포미바르센이 3상 임상시험에 있는 동안, 칵테일 요법인 고활성 항레트로바이러스 치료법(highly active antiretroviral treatment. HAART)이 개발되어, HIV 복제를 억제하고 면역 체계가 회복되어 CMV의 새로운 사례 수가 거의 75% 감소하였다. 노바티스에서 배포한 포미바르센이 출시되었을 때 HAART는 약 1년동안 표준요법이었다. CMV-R의 새로운 사례는 덜 흔했으며 기존의 많은 사례는 더 이상 치료가 필요하지 않았다. 포미바르센의 수요가 줄어서 2006년 시장에서 철회되었다. 2008년 아이오니스는 겐자임에 2세대 ASO인 미포메르센(mipomersen, 상품명: Kynamro)을 라이센스하였다. 선불금 3억 2,500만$과 최대 개발성과금 8억 2,500만$의 조건이었다. RNase H1치료제인 미포메르센가족성 고콜레스테롤혈증(homozygous familiar hypercholesterolemia HoFH)의 치료용으로 2013년에 FDA 승인을 받았다. 카이남로(Kynamro)의 개발팀은 아이오니스 초기부터 함께한 약리학자이자 Stanley T. Crooke의 아내인 Rosanne이 이끌었다. 카이남로는 2015년 겐자임을 인수한 사노피와 공동마케팅을 위한 라이센스 계약을 종료한 후 2016년 캐슬 테라퓨틱스(Kastle Therapeutics)와 라이센스 계역을 체결하였다. 뉴시너센(nusinersen, 상품명: Spinraza)은 콜드스프링하버 연구소(Cold Spring Harbor Laboratory)의 Adrian Krainer 교수와 아이오니스 파마슈티칼이 공동으로 개발했고 2015년 바이오젠이 라이센스하여 2016년 SMA 치료제로 미국 FDA 승인을 받았다. 뉴시너센은 SMN2 pre-mRNA로부터 완전한 길이의 성숙 mRNA를 만들기 위해 SMN2 전구체 메신저RNA(pre-mRNA)의 스플라이싱을 조절하는 ASO이다. 스핀라자는 요추천자를 통해 경막 내로 투여하는 척수주사제이며, 척수성 근위축증 진단 후 최대한 빠른 시점에 0일, 14일, 28일, 63일에 투여를 시작해야 하고 이후에는 4개월마다 투여하도록 권장된다. 뉴시너센의 가격은 첫해 75만$, 그 이후 매년 35만$이다. 스핀라자의 2019년 매출은 2018년보다 22% 증가한 21억$이었다. 이노테센(Inotersen, 상품명:Tegsedi)은 hATTR 아밀로이드증의 다발 신경병증 치료에 사용되는 ASO로 2018년 미국 FDA 승인을 받았다. 이노테센은 메신저 RNA(mRNA)에 결합하여 트랜스티레틴(transthyretin, TTR)생성을 감소시켜 조직에서 혈청 TTR 및 TTR 침착을 감소시키도록 설계된 TTR 지향 ASO 약물로 매주 1회 피하투여한다. 이노테센은 자회사 악시아 테라퓨틱스가 마케팅을 하고 있는데, 악시아외는 합병 계획을 발표하였다. 볼라네소센(volanesorsen, 상품명: Waylivra)은 초희귀 유전 지질장애인 가족성 킬로미크론혈증 증후군 치료제로 2019년 유럽 EMA 승인을 얻었다.

AD 치료제로 개발중인 BIIB080(IONIS MAPTRx)는 2022년 완료 예정으로 2상 임상시험을 진행중이다. 타우 RNA를 표적화하는 2'-MOE 변형 갭머 ASO는 타우 발현을 용량 의존적으로 감소시켰으며 효과는 4개월 이상 지속되었다. 타우 표적화 RNase H ASO를 사용한 처리는 동물모델에서 타우 응집체를 예방하고 역전시켰다. BIIB080은 바이오젠, 아이오니스 파마슈티칼과 St. Louis 워싱턴대의 Timothy Miller 교수가 공동개발중이다. Miller 교수는 타우를 표적으로 삼는 ASO의 치료 능력을 조사하고 있다. 타우는 MAPT 엑손 10 mRNA의 대체 스플라이싱에서 발생하는 3회 반복(three-repeat, 3R) 또는 4회 반복(four-repeat, 4R) 도메인으로 표현될 수 있다. Miller 교수팀은 4R 타우가 설치류 모델에서 독성이 있음을 확인하고, ASO를 사용하여 4R타우를 3R타우 형태로 변경하는 연구를 수행하였다. PD 치료제로 개발중인 BIIB094는 LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2) mRNA에 결합하여 분해를 매개하여 LRRK2 수준을 낮추고자 하는 ASO로 PD 치료제로 개발중이다. 다다린(Dardarin)으로도 알려진 LRRK2는 세린 및 트레오닌 키나제 활성을 포함하는 대규모 다중 도메인 단백질이다. LRRK2 유전자의 키나아제 활성화 돌연변이는 PD의 가장 흔한 유전적 원인이다. 증가된 LRRK2 키나제 활성은 리소좀 기능을 손상시키고 PD 병인에 기여하는 신경염증을 촉진한다. 전임상 모델에서 LRRK2 ASO의 뇌내 주사는 뇌의 LRRK2 단백질 수준을 감소시켰다. 척수강 내(intrathecal, IT) 주사를 통해 투여되는 BIIB094는 2022년 완료예정으로 1상 임상시험을 진행중이다. HD 치료제 개발중인 토미네센(Tominersen, IONIS-HTTRx, RG6042)은 아이오니스가 개발하였고, 2017년 로슈가 라이센스하여 개발하고 있다. 척수주사인 RG6042는 ASO로, 비정상 헌팅틴 단백질을 만드는 결함있는 HTT mRNA에 결합하여 분해한다. 2022년 7월 완료예정으로 3상 임상시험이 진행중이다. ALS사례의 약 10-15%가 가족성이다. ALS를 유발하는 것으로 알려진 20개 이상의 유전자가 있는데, C9orf72(chromosome 9 open reading frame 72)와 SOD1(superoxide dismutase 1)의 돌연변이가 40%이상을 차지한다. SOD1 및 C9orf72 전사체를 대상으로 하는 안티센스 요법이 개발 중에 있다. 바이오젠의 BIIB067(IONIS-SOD1 Rx)은 동물모델에서 SOD1 mRNA 발현을 억제하였고, 2021년 7월 완료예정으로 183명의 참가자를 대상으로 하는 3상 임상시험이 진행중이다. 바이오젠의 BIIB078(IONIS C9Rx)은 C9orf72 전사체를 대상으로 하는 안티센스 요법으로 2021년 9월 완료 예정으로 1상 임상시험이 진행중이다. 1991년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 68억$이다. 2019년 매출은 11억$이었고, 이중 스핀라자의 로열티 수입이 2억 9,300만$, 테그세디와 웨이리베라의 판매 수익이 4,200만$, R&D 수입이 7억 7,100만$이었다. R&D 수입중 BIIB080 개발수입 5,500만$, BIIB080 개발수입 1,000만$ 등 신경질환 분야의 개발 수입이 1억 500만$이었다.

ASO 분야의 선도기업이 된 아이오니스 파마슈티칼의 성공요인으로는 첫째 Stanley T. Crooke의 리더십을 들 수 있다. 그는 아이오니스의 CEO로 30년간 재직하였고, 2020년 이사회 회장이 되었다. 또한 겸 UC 샌디에고 및 센디에고 주립대 겸임교수로 활동하면서 거의 500편의 논문과 20권의 책을 저술하고 수많은 특허를 개발하였다. 둘째 기술발전단계에 적합한 제품 개발이었다. 크론병 치료제, 비소 세포성 폐암 치료제 개발 등에서 실패를 경험하였지만, 1세대 포미비르센, 2세대 미포메르센, 뉴시너센, 이노테센 등의 개발 및 FDA 승인은 당시 가능한 기술을 최대한 활용한 개발이었다고 평가된다(<표 2> 참조). 이는 이데라 파마슈티칼이 암 치료제 분야에만 집중하면서 아직 승인을 받은 치료제를 개발하지 못한 것과 비교된다. 세째 글로벌 제약기업들과의 활발한 연구개발 협력계약이 연구개발자금을 확보하는 데 큰 역할을 하였다. 설립직후인 1990년 시바가이기, 에자이 등과 협력계약을 맺어 연구자금을 확보하였고, 이후 지속적으로 연구개발 협력계약을 체결하였다(<표 4> 참조). 특히 바이오젠과 광범위한 협력 계약으로 안정적인 연구개발 자금을 확보할 수 있었다. 2019년의 매출 11억$중 R&D 매출이 7억 7,100만$로 절대적인 비중을 차지하며 글로벌 제약기업들의 R&D 협력업체로서 자리잡고 있다. 이렇게 많은 기업들과 R&D 협력 계약을 체결할 수 있었던 것은 아이오니스가 이 분야에 많은 특허를 보유하고 있었던 점도 큰 역할을 하였다. 2006년 이미 아이오니스는 대부분의 안티센스 기술을 다루는 1,500개 이상의 특허를 보유하고 있었고, 이데라와의 교차 라이센스 계약도 체결하였었다. 이로 인하여 앨나일람이 RNAi 기반 치료제를 개발하는 데에도 아이오니스의 특허를 사용하게 되어 전략적 제휴관계를 체결하였고, 이후 아이오니스는 이로 인한 로열티를 받을 수 있었다.

◾ 악시아 테라퓨틱스

악시아 테라퓨틱스(Akcea Therapeutics)는 2015년 이오니스 파마슈티칼의 계열사로 설립되었다. 화이자는 2019년 악시아 테라퓨틱스의 AKCEA-ANGPTL3-LRx 라이센스 계약을 체결하였다. 이 약물은 제2형 당뇨병 치료제로 개발중인 ASO인데 선불금 2억 5천만$, 개발성과금 최대 13억$의 조건이며, 해당금액은 악시아와 아이오니스가 나누게 된다. 노바티스는 2019년 악시아와 AKCEA-APO(a)-LRx(TQJ230) 라이센스 계약을 체결하였다. 이 약물은 심혈관 치료제로 개발중인 ASO인데, 선불금 1억 5천만$, 개발 성과금 최대 16억$의 조건이다. 2017년 나스닥에 상장하였고, 2020년 10월 현재 시가총액은 18억$이다. 모기업인 아이오니스 파마슈티칼의 지분율이 76%에 이르며, 2020년 8월 악시아 테라퓨틱스는 이오니스 파마슈티칼과의 합병 계획을 발표하였다.

◾ 바이오젠

바이오젠(Biogen)은 재조합 DNA 기술의 상업화를 목적으로 1978년 하버드대 Walter Gilbert 교수, 영국 에딘버러대 Kenneth Murray교수, MIT Phillip Allen Sharp 교수, 하이델베르그대 Heinz Schaller 교수, 취리히대 Charles Weissmann 교수 등이 설립하였다. 설립자중 Walter Gilbert 교수는 1980년 핵산염기의 배열을 결정하는 방법을 개발한 공로로 노벨화학상을 수상했으며, Phillip Sharp 교수는 인트론(유전자에서 단백질의 아미노산으로 번역이 되지 않는 부분)을 발견한 업적으로 1993년 노벨생리의학상을 수상하였다.

바이오젠의 나탈리주맙(Natalizumab, 상품명:Tysabri)은 α4β1 인테그린을 표적으로 하는 단일클론항체로 다발성 경화증의 치료용으로 2004년 미국 FDA 승인을 받았다. 나탈리주맙은 연간 20억달러의 매출을 올린 중요한 약품이 되었으며, AD 치료제로서도 연구되고 있다. 인테그린(integrins)은 세포외 기질(cell-extracellular matrix, ECM) 부착을 촉진하는 막관통 수용체(transmembrane receptor)이다. 세포접착분자(cell adhesion molecule)에서 가장 큰 계열로, α와 β소단위체로 이뤄진 이종이량체(heterodimer)단백질이며, 다양한 생리학적 상황에서 세포-기질, 세포-세포간 상호작용을 중재하는 역할을 한다. 이들은 세포표면에 광범위하게 분포하고 있고, 효과적 세포내함입(internalization)을 일으키므로 수용체 매개 약물전달의 타겟으로 관심이 높다. 리간드 결합시, 인테그린은 세포주기조절, 세포내 세포골격조직 및 세포막으로의 새로운 수용체 이동과 같은 세포신호를 매개하는 신호전달경로를 활성화한다. 인테그린은 말초신경계(PNS) 손상후 신경재생에 중요한 기능을 한다. 인테그린은 세포를 ECM에 부착하고 ECM에서 세포로 신호를 전달한다. 또한 아데노바이러스, 에코바이러스, 한타바이러스 등에 대한 수용체로 관여한다. 호중구(neutrophils)는 침입하는 병원체에 대한 첫 번째 방어선이지만 멸균염증 동안 조직 파괴를 담당하기도 한다. 인테그린은 AD 모델에서 호중구가 뇌로 이동하는 데 필요하다. 인테그린 제어는 호즁구 이동을 제어하여 AD의 병리학적 특성을 감소기켰다. 염증과 관련된 백혈구에서 인테그린에 부착함으로써 나탈리 주맙은 백혈구가 뇌와 척수 조직으로 들어가는 것을 막아 염증과 그에 따른 신경 손상을 줄이는 것으로 생각된다. 나탈리주맙으로 최대 2 년동안 치료받은 다발성 경화증 환자에 대한 관찰 연구는 고도로 향상된 인지능력과 임상증상의 현저한 감소를 보여, 나탈리주맙의 효능이 AD에서도 유용할 수 있음을 시사하였다. α4 인테그린의 차단은 대뇌혈관에서 백혈구-내피 상호작용을 감소시키고 AD 마우스 모델에서 기억력을 향상시켰다. 오크레쿠주맙(ocerekuzumab, 상품명: Ocerevus)은 B 세포를 표적으로 하는 다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)치료제로 바이오젠이 라이센스하여 로슈의 자회사인 제넨테크에 라이센스하여 2017년 미국 FDA의 승인을 얻었다. 뉴시너센(nusinersen, 상품명: Spinraza)은 콜드스프링하버 연구소(Cold Spring Harbor Laboratory)의 Adrian Krainer 교수와 아이오니스 파마슈티칼이 공동으로 개발했고 2015년 바이오젠이 라이센스하여 2016년 척수성근위축증(Spinal Muscular Atrophy, SMA) 치료제로 미국 FDA 승인을 받았다. 초기에는 MS 치료제가 바이오젠의 주력 제품이었고, 최근에는 뉴시너센이 가장 큰 비중을 차지하기 시작하여 MS, SMA 치료제가 바이오젠의 주력 제품이다. SMA 시장의 경우 2016년 뉴시너센의 출시 당시에는 다른 치료제가 없었으나, 2019년 노바티스의 졸겐스마, 2020년 로슈의 에브리스디가 미국 FDA의 승인을 받아 시장 경쟁이 치열해지고 있다. 바이오젠은 바이오시밀러 부분은 2019년 매출 9억$로 주력부분으로 강화하고 있다. 2011년 삼성바이오로직스와 협력하여 삼성바이오에스피를 설립하고 주식 15%를 보유하였으며, 2018년 7억$을 지불하고 지분율을 49.9%로 올렸다. 리툭시맙과 오크레쿠주맙과 같이 과거에는 바이오젠이 개발하여 다른 기업에 라이센스한 약물이 있었으나 최근에는 뉴시너센 등 다른 기업이 개발하여 바이오젠이 라이센스한 약물이 많아지고 있다.

AD 치료제로 개발중인 βA mAb 아두카누맙(Aducanumab)은 스위스의 뉴리뮨이 개발하였다. 2007년에 바이오젠이 라이센스 받았고, 2017년부터는 일본의 에자이와 공동으로 연구를 진행하고 있다. 2019년 임상실패를 발표하여으나, 그 후 임상결과를 다시 분석한 결과 치매 증상이 덜 악화되었다는 것을 발견하고 2020년 미국 FDA에 승인을 신청하였다. 뉴리뮨이 개발한 αS mAb BIIB054는 2상 임상시험중이다. 바이오아크닉이 개발한 βA mAb BAN2401은 에자이와 공동으로 3상 시험중이다. 아이오니스가 개발한 뉴시너센이 큰 성공을 거둔 후 아이오니스와 전략적 제휴 관계를 맺고, 많은 제품을 라이센스 하고 있으며 2018년에는 아이오니스의 주식 매입 등으로 10억$의 현금을 지불하였다. AD 치료제로 개발중인 BIIB092(gosuranemab, BMS-986168, IPN007)은 아이페리언(iPierian)이 개발하였다. 아이페리언은 2007년 유도 만능 줄기 세포(induced pluripotent stem cells, iPSC) 기반의 회사로 설립되었다. 아이페리언은 iPSC 플랫폼을 사용하여 만들어진 새로운 분비된 타우발견을 바탕으로 IPN007을 선택했다. 이후 2014년 BMS가 아이페리언을 인수하여 IPN007의 명칭을 BMS-986168로 변경하였다. 2017년 바이오젠이 BMS-986168을 라이센스하여 BIIB092로 명칭을 변경하였다. BIIB092는 2024년 3월 완료예정으로 2상 임상시험이 진행중이다. SMA 치료제로 개발중인 BIIB100(KPT-350)은 얼라이브젠(AliveGen)이 개발한 약물로SINE(selective inhibitor of nuclear export) 화합물로 XPO1이라 불리는 단백질의 활동을 차단한다. 염색체 유지 1(chromosomal maintenance 1, CRM1)로도 알려진 엑스포틴 1(Exportin 1, XPO1)은 단백질, rRNA, snRNA 및 일부 mRNA의 핵 수출을 매개하는 진핵 단백질이다. XPO1은 류신풍부핵수출신호(leucine-rich nuclear export signal, LNES) 의존성 단백질 수송을 매개한다. 전임상 데이터는 BIIB100이 이들 주요 단백질의 조절을 통해 염증 및 신경 독성을 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 DMD 환자에게 치료적 이점을 가질 수 있음을 시사한다. DMD를 갖는 마우스에서, BIIB100은 근육퇴화 및 위축(수축)을 현저하게 감소시키고, 건강한 마우스에서 보여지는 수준으로 운동 기능을 개선시켰다.PD 환자의 불규칙 수면각성 리듬장애 (Irregular Sleep Wake Rhythm Disorder, ISWRD) 치료제로도 개발중인 BIIB118은 화이자로부터 라이센스하였다. 이 약물은 다양한 정신 및 신경계 질환에서 나타날 수 있는 행동과 신경학적 증상을 해결할 수 있는 중추신경시스템(CNS) 침투성 카세인 키나제1(CK1) 억제제다. 카제인 키나제(casein kimase) 1은 대부분의 진핵생물(eukaryotic cell) 세포 형태에서 신호전달 경로의 조절자로 기능하는 세린/트레오닌 선택적 효소이다. CK1은 시상하부의 시교차상핵인 중추시계의 핵심 조절인자다. 일주기의 리듬을 조절하고 거의 모든 생리와 신진대사에 영향을 미친다. CK1을 억제하면 일주기 리듬의 조절에 영향을 미치는 것으로 생각되는 두 유전자, CLOCK 및 BMAL1의 기능이 파괴된다. 바이오젠은 BIIB118을 AD에 수반되는 황혼 증후군(Sundowning) 치료용으로도 개발중이다. 황혼증후군은 AD 환자의 약 20%에서 나타나며 해가 지면 혼란 및 불안증세를 나타내는 증상이다. PD 치료제로 개발중인 BIIB122(DNL151)은 디날리 테라퓨틱스(Denali Therapeutics)에서 라이센스 하였다. 바이오젠은 디날리에 5억 6천만$을 선불로 지급하고, 디날리의 주식 구입에 4억 6,500만$을 투자하는 조건이었다. 이 약물은 LRRK2(Leucine-Rich Repeat Kinase 2)를 억제하여 리소좀 기능을 정상화시킨다. 바이오젠은 2019년 영국 나이트스타 테라퓨틱스(Nightstar Therapeutics)를 8억$에 인수하였다. 이 회사는 망막질환에 대한 AAV 치료제 개발에 주력하고 있다. 나이트스타의 NSR-REP1은 희귀 퇴행성 X연계 유전성 망막질환인 맥락막결손 치료 후보물질이다. 맥락막결손은 실명으로 이어질 수 있지만 현재 승인된 치료제가 없다. 3상 임상 연구가 진행되고 있다. NSR-RPGR은 X-연관 색소망막염(X-linked retinitis pigmentosa) 치료 후보물질이다. 이 병은 청소년기와 초기 성인에 망막 기능 장애를 초래하고, 환자가 40대가 되면 법적 실명 상태에 이른다. 아직 승인된 치료법이 없으며, 현재 2/3상 연구가 진행되고 있다.2020년 스크라이브 테라퓨틱스(Scribe Therapeutics)와는 CRISPR 기반 ALS 치료법 ​​개발 계약을 체결하였다. 선불금은 1,500만$이고 개발성과금은 최대 4억$에 달한다. 2020년 상가모 테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics)와 신경퇴행성 질환 치료제 개발 협력계역을 체결하였다. 타우병증 치료제로 개발중인 ST-501과 시누클레인병증 치료제로 개발중인 ST-502 등을 포함하는 이 계약은 선불금 3억 5천만$과 개발성과금 최대 23억 7천만$을 바이오젠이 상가모에 지불하는 조건이다. 바이오젠의 2019년 매출은 144억$이었으며, 이중 SMA 치료제 스핀라자가 21억$, MS치료제인 오크레버스가 9억$, 바이오시밀러가 7억$을 차지하였다. 바이오젠은 1983년에 나스닥에 상장되었으며, 2020년 11월 현재 시가총액은 363억$이다.

◾ 웨이브 라이프 사이언스

웨이브 라이프 사이언스(Wave Life Sciences)는 핵산치료제 개발을 목적으로 하바드대 Gregory Verdine 교수와 도쿄대 Takeshi Wada 교수가 2012년에 설립하였다. Gregory Verdine 교수는 합성생물학 분야의 권위자로 항암제 로미뎁신(romidepsin)과 항바이러스제 파리타프레비르(paritaprevir) 등 FDA 승인을 획득한 약물을 2개 개발하였고, 나스닥에 상장한 기업 6개를 공동설립하였다. 웨이브 라이프 사이언스는 HD 치료제로 WVE-120101와 WVE-120102을 개발중이다. C9ORF72 유전자를 표적으로 삼는 WVE-3972-01도 개발중이다. 2016년 웨이브라이프 사이언스와 화이자는 유전자 치료제 연구개발 협력 계약을 체결하였다. 선불금 4천만$과 개발성과금 최대 8억 7100만$의 조건이었다. 2018년 일본의 Takeda 제약과 HD, ALS, FTD 등의 중추신경계 질환 핵산 치료제 공동개발 계약을 체결하였다. 선불금 6천만$과 개발성과금 최대 10억$을 타케다가 웨이브 라이프 사이언스에 제공하고, 웨이브 라이프 사이언스의 주식 6천만$을 구입하는 조건이었다. 2015년 나스닥에 상장하였으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 3억 7,191만$이다. 2019년말 진행중이던 임상시험의 결과가 기대에 못미치면서 주가가 크게 하락하였다.

◾ 사렙타 테라퓨틱스

사렙타 테라퓨틱스(Sarepta therapeutics)는 1980년에 설립되었다. 설립당시의 기업명은 안티바이럴(AntiVirals, Inc)이었고, 얼마 후 AVI 바이오파마(AVI BioPharma)로 변경한 후 2012년 현재의 명칭으로 변경하였다. 설립 초기에 암 백신 개발에 초점을 맞추었으나 이를 오츠카에 양도하고 연구를 중단하였다. 이후 재협착증 치료를 표적으로 하는 안티센스 약물인 Resten-NG의 개발을 시작하였으나 쿡 그룹에 양도하고 2006년부터 희귀질환 듀센 근위축병(Duchenne muscular dystrophy, DMD) 치료제 개발에 집중하기 시작하였다. 이후 에테플리센(Eteplirsen, 상품명: Exondys 51)이 2016년에, 골로더센(Golodirsen, 상품명: Vyondys 53)이 2019년에 DMD 치료제로 FDA 승인을 받았다. 에테플리센의 가격은 연간 100만$이고, 2019년 매출은 3억 8,100만$이었다. 엑손 45 스키핑 기전의 카시머센(Casimersen, SRP-4045)은 개발중이다. 사렙타 테라퓨틱스의 핵심기술인 PMO(phosphorodiamidate morpholino oligomers)는 RNA의 천연 프레임워크를 모델로 한 합성 분자이다. PMO는 RNA에서 발견되는 동일한 핵산염기를 가지고 있지만 5면 리보스링(ribose rings)대신 6면 모르폴린링(morpholine rings)에 결합된다. 또한, 모르폴린링은 RNA에서 발견되는 포스포디에스테르 연결(phosphodiester linkages) 대신 포스포로디아미 데이트 연결(phosphorodiamidate linkages)에 의해 서로 연결된다. 이는 PMO가 특정 전 메신저 RNA 서열에 결합하는 동시에 분해에 대해 높은 내성을 유지하도록 한다.

DMD는 비기능성 디스트로핀 단백질의 발현으로 유발된다. 유전자의 일부 결실로 인한 프레임시프트(frame-shift)가 나타나고 비기능성 단백질이 발현되는 것인데, 올리고뉴클레오티드로 스플라이싱 되는 자리를 막아줌으로써 리딩프레임(reading frame)을 복원하여 짧지만 기능성 단백질이 발현된다. 엑손디스 51은 문제 유전자 발현부위를 건너뛰는(exon skipping) 방법을 사용한다. 이 약물은 PMO(phosphorodiamidate morpholino) ASO로 DMD의 전신 치료를 위하여 정맥주입으로 제공된다. 에테플러센은 디스트로핀 RNA 전사체의 pre-mRNA 스플라이싱에서 엑손 51의 절단을 유발한다. 에테플러센은 더 많은 디스트로핀이 만들어지도록 필요한 pre-mRNA에 결합하여 비정상이지만 잠재적으로 기능적인 디스트로핀 단백질의 양을 증가시켜 DMD의 진행을 늦추거나 방지한다. 골로더센은 엑손53을 표적으로 한다. 그러나, 미국 약가감시기관인 ICER(Institute for Clinical and Economic Review)은 사렙타의 엑손디스 51과 골로디센의 임상은 DMD 환자에게 영향을 미치는 단백질인 디스트로핀 수준이 약간 증가를 보였지만 이는 임상적 유의성이 불확실하다고 평가했다. AAVrh74 벡터 전달 DMD 치료제로 개발중인 SRP-9001(MYO-101, scAAVrh74.MHCK7.hSGCB)은 마이크로디스트로핀(microdystrophin)단백질의 표적 생산을 위해 마이크로디스트로핀 인코딩 유전자를 근육 조직에 직접 전달하도록 설계되었다. SRP-9001은 오하이오주 콜롬버스에 있는 전국어린이병원 유전자 치료센터에서 개발하였고 사렙타 테라퓨틱스에서 라이센스 받았다. SRP-9001의 미국 이외의 지역에 대한 라이센스 계약을 로슈와 2019년말에 체결하였는데 계약규모는 최대 17억$에 달한다. 사렙타 테라퓨틱스는 반복투여가 가능한 새로운 유전자 치료제 개발을 위해 스트라이드바이오(StrideBio)와 협력계약을 2019년에 체결하였다. 유전자 치료제는 바이러스 벡터를 활용해 유전자를 전달한다. 이 바이러스성 항원이 환자 면역계에 영향을 주기 때문에 유전자 치료를 받을 수 있는 횟수가 제한된다. 따라서 대다수 유전자 치료제는 단회 요법으로 나오고 있다. 스트라이드바이오는 이 면역반응을 일으키는 중화 항체를 피할 수 있는 AAV 캡시드 기술을 보유하고 있는 기업이다. 사렙타 테라퓨틱스가 스트라이드바이오에 선불금 4,800만$과 개발성과금을 지불하는 조건이었다. 사렙타 테라퓨틱스는 1997년에 나스닥에 상장되었고, 2020년 11월 현재 시가총액은 99억$이다.

◾ 길리아드 사이언스

길리아드 사이언스(Gilead Sciences)는 의사인 Michael L. Riordan이 1987년에 설립하였다. 길리아드는 안티센스 분야의 선구자로 많은 연구를 하였다. ASO에 집중한다는 전략을 알리기 위하여 설립 다음해인 1988년 성서에 치료제로 나오는 길리아드 유향(Balm of Gilead)을 따라 올리고겐(Oligogen)이던 회사명을 길리아드 사이언스로 변경하였다. 레트로 바이러스 종양 유전자의 세포 기원 발견으로 1989년 노벨상을 수상한 Harold E. Varmus 교수와 텔로미어 발견으로 2009년 노벨상을 수상한 Jack W. Szostak 교수를 과학고문으로 영입하는 등 인재 유치에도 많은 노력을 기울이고 있다. 1990년 연구개발 부사장으로 영입된 John Martin이 1996년 사장이 되면서 안티센스를 포기하고 항바이러스제의 개발에 전략적으로 초점을 맞추었다. BMS에서 항바이러스 화학 이사였던 그는 1996년부터 2016년까지 20년간 CEO로 활동하면서 길리아드의 발전을 이끌었고, 2016년 회장이 되었다. 안티센스 포기의 이유는 이 기술이 가지고 있는 많은 장점에도 불구하고 생체내 세포전달 문제를 단기간내에 해결하기 어렵다는 판단하였기 때문이다. 이러한 전략하에 1998년 안티센스 분야의 지식재산을 아이오니스(당시 회사명은 아이시스)에 6백만$에 매각하였다. 인플루엔자 치료를 위한 오셀타미비어(Oseltamivir, 상품명; Tamiflu)를 1996년에 개발하였고, 로슈에 라이센스하여 1999년 미국 FDA 승인을 받았다. 타미플루를 로슈에 라이센스한 이유로 글로벌 마케팅을 수행할 인력이 없었기 때문이며 이를 보완하기 위하여 1999년 당시 길리아드 매출의 3배 이상인 1억 3천만$이던 넥스타 파마슈티칼(NeXstar Pharmaceuticals)를 인수했다. 넥스타 파마슈티칼이 개발하던 파가타닙(Pegaptanib, 상품명 Macugen)은 압티마 ASO로 2004년 AMD 치료제로 FDA 승인을 받았다. 페갑타닙은 압타머로, 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 유해한 효과를 억제한다. 페가티닙은 6주에 한번씩 유리체내 주사로 투여된다. 페가티닙의 가격은 0.3mg 용량으로 투여된다. 이 제품은 미국에서는 OSI파마슈티칼에, 미국이외의 지역에서는 화이자에 라이센스되었다. 2013년 항바이러스 C형 간염 신약 소발디(Sovaldi, 성분명:sofosbuvir)와 하모비(Harvoni, 성분명: ledipasvir/sofosbuvir)이 FDA 승인을 받아 2015년 약 200억$에 달하는 큰 매출을 기록하면서 길리아드의 성장을 견인하였다. 길리아드는 2020년 항암제 전문 바이오기업 이뮤노메딕스(Immunomedics)를 210억$에 인수하였다. 항바이러스 C형 간염 치료제로 개발하던 렘데시바르(Remdesivir, 상품명: Veklury)는 C형 간염 치료에 효과가 없었고, 에볼라 바이러스 치료제 등으로 효과가 없었으나 2020년 코로나19 치료제로 응급사용승인을 받았다. 길리아드의 2019년 매출은 225억$이었다. 길리아드는 1992년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 11월 현재 시가총액은 740억$이다.

◾ 올리패스

올리패스(OliPass Corporation)는 2006년 설립되었다. 설립당시의 기업명은 주식회사 씨티아이바이오였으며, 2012년 현재의 기업명으로 변경되었다. 펨타이드 골격에 핵산 염기가 배열된 인공유전자인 PNA(Peptide Nucleic Acid)를 기반으로 엑손 스키핑 기전의 비마약성 진통제 SCN9A 등을 개발하고 있다. 올리패스는 2019년 코스닥에 상장되었으며, 2020년 11월 현재 시가총액은 2,612억원이다.

세카르나 파마슈티칼

세카르나 파마슈티칼(Secarna Pharmaceuticals)은 2018년 독일에서 설립되었다. 2020년 디날리와 라이센스 계약을 체결하였다. 이 계약은 세카르나 파마슈티칼의 LNAplus 플랫폼을 활용하여 신경퇴행성 질환 치료제를 개발하는 것이다. LNAplus 플랫폼은 3세대 ASO 플랫폼으로 신약발견 및 전임상 개발을 포괄한다.


□ ASO 주요 기업들의 전략 비교


이데라 파마슈티칼의 경우 ASO 아이디어부터 1, 2, 3세대 ASO의 개발까지 기술개발을 주도하였으나, 아직까지 승인된 약물이 없고 현재 시가총액은 1억 1,139만$에 불과하다. 이는 기술 상용화에 대한 표적선정이 적절하지 못하였던 것으로 평가된다. 이에 비하여 아이오니스 파마슈티칼의 경우 적절한 표적선정으로 5개의 승인 약물을 개발하였던 것으로 평가된다. 1998년 승인을 받은 포미바르센의 경우 유리체내 주사로 전달되어 생체내 전달문제가 이슈가 되지 않았고, 1세대의 기술로 승인 제품을 개발한 것도 기술단계에 적합한 표적을 잘 선정하였다고 평가된다. 또한 노비타스, 겐자임, 바이오젠 등의 대기업에 라이센스하여 임상시험을 진행한 것도 승인과정에 도움이 되었던 것으로 평가된다. 또한 자체 개발, 제휴, 인수 등으로 확보한 광범위한 특허 포트폴리오를 기반으로 한 글로벌 제약기업들과의 연구개발 협력 계약이 기업의 발전을 견인한 것으로 평가된다. 30년간 CEO로 활동하면서 기업 성장을 견인한 Stanley T. Crooke의 역할도 컸던 것으로 평가된다. 이로 인하여 아이오니스 파마슈티칼은 ASO 분야의 선도기업으로 발전하였고, 현재 시가 총액은 68억$에 달한다. 길리아드 사이언스는 1996년 전달문제를 해결하는 데 시간을 많이 걸릴것이라는 판단으로 ASO를 포기하고 1998년 ASO 분야의 특허를 아이오니스에 매각하였다. 이후 항 바이러스제 개발에 치중하여 타미플루 개발 등 큰 성공을 거두었다. 이는 1996년부터 20년간 CEO로 활동한 John Martin 등이 항바이러스제의 전문성이 큰 역할을 하였다고 평가된다. 이후 개발한 타미플루는 직접 마케팅할 역량이 부족하다고 판단하여 로슈에 라이센스하였고, 이후 직접 마케팅할 역량을 확보하기 위하여 넥스타 파마슈티칼을 인수한 후 개발한 소발디로 큰 성장을 이룬 것도 상황에 맞는 적절한 판단이었다고 평가된다. 이러한 이유 등으로 현재 시가총액 740억$의 기업으로 성장하였다. 사렙타 테파퓨틱스는 암 백신과 ASO 기반 재협착증 치료제를 오츠카와 쿨 그룹에 각각 양도하고 ASO 기반 DMD 치료제 개발에 치중하였던 것이 적중하여 큰 성장을 거두었다. 에터클레센과 골로더센이 미국 FDA의 승인을 받으면서 시장가치 99억$의 기업으로 성장하였다. 바이오젠의 경우 아이오니스의 뉴시너센(스핀라자)를 2015년에 라이센스 받아 2016년에 미국 FDA 승인을 받았다. 이후 스핀라자의 매출이 2018년 17억$, 2019년 21억$로 바이오젠에서 가장 중요한 제품이 되었다. 이후 ASO 기반의 AD, PD, ALS, MSA 치료제로 개발중인 약물들을 아이오니스로부터 라이센스하여 또 다른 성공을 기대하고 있다. 결과적으로 전달문제 해결이 쉽지 않다는 판단으로 ASO를 포기한 길리아드, 당시 가능한 기술내에서 치료제가 가능한 표적을 잘 선정한 아이오니스와 사렙타 등의 전략선택이 적절하였고, 지속적으로 기술개발에 몰두한 이데라의 전략 선택이 적절하지 못하였다고 평가할 수 있다. 그러나 이는 현재의 상황에 비추어 평가한 것이지 전략선택 당시에는 이러한 평가를 할 수 있는 것이 아니었다. 이러한 점들 때문에 ASO 분야는 많은 기대과 실망이 교차하였었다. 또한 미래에 어떤 결과가 도출될지 또 그에 따른 평가가 어떻게 변화할 지도 예측하기 어렵다. 이러한 점들이 신약개발에서 전략선택의 어려움을 보여준다.


ASO 주요 기업들의 전략 비교
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