ASO 분야 신경정신질환 치료제 기업

이데라 파마슈티칼

Paul Zamecnik 교수는 1978년 ASO의 개념발표후, 10년뒤인 1988년 동료인 하바드 의대 Sudhir Agrawal 교수 등과 함께 1세대 ASO를 개발하였다. 그리고 이를 상업화하기 위하여 1989년 이데라 파마슈티칼(Idera Pharmaceuticals)을 공동설립하였다. 설립당시의 회사명은 하이브리돈(Hybridon)이었으며 2005년 회사명을 이데라 파마슈티칼로 변경하였다. 임상용으로 개발된 원래 ASO의 한계는 세포 뉴클레아제(nucleases)에 의한 급속한 분해에 대한 민감성이었으나 그 이후 치료적 유용성을 개선하기 위해 화학적 변형이 도입되었다. 1세대 안티센스를 사용한 면역 활성화 관찰을 포함하여 전임상 및 초기 임상 경험에서 얻은 통찰력을 기반으로 이데라 파마슈타칼에서 2세대 ASO를 개발하였다. 2세대 ASO는 2'-O-메틸(methyl), 2'-O- 알킬(alkyl), 2'-O-알릴(allyl), 2'-O-아미노(amino), 2'-O-아릴(aryl), 2'-O-할로(halo), 2'-O- 알콕시알킬(alkoxyalkyl), 2'-메톡시에틸(methoxyethyl) 등 2'-치환을 포함한다. 이 변화는 표적 RNA에 대한 결합 친화도를 높이고, 부작용 및 인산염 변형을 감소시켜 대사 안정성을 높이고 단백질 결합을 증가시켜 조직 분포와 세포 흡수를 향상시킨다. 이데라 파마슈티칼은 이 분야에 200여개의 특허 출원 및 등록을 하였다. 이데라 파마슈티칼에서는 또한 GSO(Gene-Silencing Oligo) 기술을 개발하였다. 이 기술은 유전자 발현을 억제한다. 이데라 파마슈티칼은 틸소토리모드(tilsotolimod, IMO-2125)를 암 치료제로 개발중이다. 이데라 파마슈티칼은 아직 승인된 치료제가 없어 의미있는 매출을 기록하지 못하고 있다. 2020년 10월 현재 시가총액은 7,638만$이다.


◾ 아이오니스 파마슈티칼

아이오니스 파마슈티칼(Ionis Pharmaceuticals)은 안티센스 요법의 상용화를 위하여 GSK의 연구책임자였던 Stanley T. Crooke가 1989년 설립하였다. 설립당시의 회사명은 아이시스 파마슈티칼(Isis Pharmaceuticals)이었으며, 2015년 현재의 회사명으로 변경하였다. 아이오니스는 1998년 길리아드의 안티센스 분야의 지식재산권을 6백만$에 인수하였다. 아이오니스는 2001년 이데라 파마슈타칼(당시 회사명: 하이브리돈)과 교차 라이센스 계약을 체결하였다. 아이오니스는 4천만$을 지급하고 이데라의 2세대 안티센스 기술을 라이센스하였으며, 이데라는 6백만$을 지급하고 아이오니스의 RNase H 특허 제품군을 라이센스하였다. 포미비르센(Fomivirsen, 상품명: Vitravene)은 거대세포바이러스 망막염(cytomegalovirus retinitis, CMV) 치료제로 1998년 미국 FDA 승인을 받았다. 포미바르센은 NIH에서 발견되고, 아이오네스에서 개발된 후, 노바티스에 라이센스되었다. 포미비르센은 1세대 ASO로 바이러스 복제에 관여하는 CMV mRNA의 IE2 단편에 결합한다. 생체내 타겟세포 전달 문제를 해결하지 못했기에 포미비르센은 유리체내 주사로 투여된다. HIV/AIDS 환자의 75~85%가 CMV 증상을 보이는데, 고활성 항레트로바이러스 치료법(highly active antiretroviral treatment. HAART)이 개발되면서 포미바르센의 수요가 줄어서 2006년 시장에서 철회되었다. 2008년 아이오니스는 겐자임에 2세대 ASO인 미포메르센(mipomersen, 상품명: Kynamro)을 라이센스하였다. 선불금 3억 2500만$과 최대 개발성과금 8억 2500만$의 조건이었다. 미포메르센가족성 고콜레스테롤혈증(familiar hypercholesterolemia)의 치료용으로 2013년에 FDA 승인을 받았다. 2010년 아이오니스는 GSK와 ASO 개발 협력 계약을 맺었다. GSK가 선불금 3,500만$과 개발성과금 최대 15억$을 지불하는 조건이었다. 뉴시너센(nusinersen, 상품명:Spinraza)은 콜드스프링하버 연구소(Cold Spring Harbor Laboratory)의 Adrian Krainer 교수와 아이오니스 파마슈티칼이 공동으로 개발했고 2015년 바이오젠이 라이센스하여 2016년 SMA 치료제로 미국 FDA 승인을 받았다. 뉴시너센은 SMN2 pre-mRNA로부터 완전한 길이의 성숙 mRNA를 만들기 위해 SMN2 전구체 메신저RNA(pre-mRNA)의 스플라이싱을 조절하는 ASO이다. 스핀라자는 요추천자를 통해 경막 내로 투여하는 척수주사제이며, 척수성 근위축증 진단 후 최대한 빠른 시점에 0일, 14일, 28일, 63일에 투여를 시작해야 하고 이후에는 4개월마다 투여하도록 권장된다. 뉴시너센의 가격은 첫해 75만$, 그 이후 매년 35만$이다. 스핀라자의 2019년 매출은 2018년보다 22% 증가한 21억$이었다. 이노테센(Inotersen, 상품명:Tegsedi)은 hATTR 아밀로이드증의 다발 신경병증 치료에 사용되는 ASO로 2018년 미국 FDA 승인을 받았다. 이노테센은 메신저 RNA(mRNA)에 결합하여 트랜스티레틴(transthyretin, TTR)생성을 감소시켜 조직에서 혈청 TTR 및 TTR 침착을 감소시키도록 설계된 TTR 지향 ASO 약물로 매주 1회 피하투여한다. AD 치료제로 개발중인 BIIB080(IONIS MAPTRx)는 2022년 완료 예정으로 2상 임상시험을 진행중이다. 타우 RNA를 표적화하는 2'-MOE 변형 갭머 ASO는 타우 발현을 용량 의존적으로 감소시켰으며 효과는 4개월 이상 지속되었다. 타우 표적화 RNase H ASO를 사용한 처리는 동물모델에서 타우 응집체를 예방하고 역전시켰다. BIIB080은 바이오젠, 아이오니스 파마슈티칼과 St. Louis 워싱턴대의 Timothy Miller 교수가 공동개발중이다. Miller 교수는 타우를 표적으로 삼는 ASO의 치료 능력을 조사하고 있다. 타우는 MAPT 엑손 10 mRNA의 대체 스플라이싱에서 발생하는 3회 반복(three-repeat, 3R) 또는 4회 반복(four-repeat, 4R) 도메인으로 표현될 수 있다. Miller 교수팀은 4R 타우가 설치류 모델에서 독성이 있음을 확인하고, ASO를 사용하여 4R타우를 3R타우 형태로 변경하는 연구를 수행하였다. PD 치료제로 개발중인 BIIB094는 LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2) mRNA에 결합하여 분해를 매개하여 LRRK2 수준을 낮추고자 하는 ASO로 PD 치료제로 개발중이다. 다다린(Dardarin)으로도 알려진 LRRK2는 세린 및 트레오닌 키나제 활성을 포함하는 대규모 다중 도메인 단백질이다. LRRK2 유전자의 키나아제 활성화 돌연변이는 PD의 가장 흔한 유전적 원인이다. 증가된 LRRK2 키나제 활성은 리소좀 기능을 손상시키고 PD 병인에 기여하는 신경염증을 촉진한다. 전임상 모델에서 LRRK2 ASO의 뇌내 주사는 뇌의 LRRK2 단백질 수준을 감소시켰다. 척수강 내(intrathecal, IT) 주사를 통해 투여되는 BIIB094는 2022년 완료예정으로 1상 임상시험을 진행중이다. HD 치료제 개발중인 토미네센(Tominersen, IONIS-HTTRx, RG6042)은 아이오니스가 개발하였고, 2017년 로슈가 라이센스하여 개발하고 있다. 척수주사인 RG6042는 ASO로, 비정상 헌팅틴 단백질을 만드는 결함있는 HTT mRNA에 결합하여 분해한다. 2022년 7월 완료예정으로 3상 임상시험이 진행중이다. ALS사례의 약 10-15%가 가족성이다. ALS를 유발하는 것으로 알려진 20개 이상의 유전자가 있는데, C9orf72(chromosome 9 open reading frame 72)와 SOD1(superoxide dismutase 1)의 돌연변이가 40%이상을 차지한다. SOD1 및 C9orf72 전사체를 대상으로 하는 안티센스 요법이 개발 중에 있다. 바이오젠의 BIIB067(IONIS-SOD1 Rx)은 동물모델에서 SOD1 mRNA 발현을 억제하였고, 2021년 7월 완료예정으로 183명의 참가자를 대상으로 하는 3상 임상시험이 진행중이다. 바이오젠의 BIIB078(IONIS C9Rx)은 C9orf72 전사체를 대상으로 하는 안티센스 요법으로 2021년 9월 완료 예정으로 1상 임상시험이 진행중이다. 1991년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 47억$이다.


◾ 악시아 테라퓨틱스

악시아 테라퓨틱스(Akcea Therapeutics)는 2015년 이오니스 파마슈티칼의 계열사로 설립되었다. 화이자는 2019년 악시아 테라퓨틱스의 AKCEA-ANGPTL3-LRx 라이센스 계약을 체결하였다. 이 약물은 제2형 당뇨병 치료제로 개발중인 ASO 인데 선불금 2억 5천만$, 개발성과금 최대 13억$의 조건이며, 해당금액은 악시아와 아이오니스가 나누게 된다. 노바티스는 2019년 악시아와 AKCEA-APO(a)-LRx(TQJ230) 라이센스 계약을 체결하였다. 이 약물은 심혈관 치료제로 개발중인 ASO인데, 선불금 1억 5천만$, 개발 성과금 최대 16억$의 조건이다. 2017년 나스닥에 상장하였고, 2020년 10월 현재 시가총액은 18억$이다. 모기업인 아이오니스 파마슈티칼의 지분율이 76%에 이르며, 2020년 8월 악시아 테라퓨틱스는 이오니스 파마슈티칼과의 합병 계획을 발표하였다.


◾ 바이오젠

바이오젠(Biogen)은 재조합 DNA 기술의 상업화를 목적으로 1978년 하버드대 Walter Gilbert 교수, 영국 에딘버러대 Kenneth Murray교수, MIT Phillip Allen Sharp 교수, 하이델베르그대 Heinz Schaller 교수, 취리히대 Charles Weissmann 교수 등이 설립하였다. 설립자중 Walter Gilbert 교수는 1980년 핵산염기의 배열을 결정하는 방법을 개발한 공로로 노벨화학상을 수상했으며, Phillip Sharp 교수는 인트론(유전자에서 단백질의 아미노산으로 번역이 되지 않는 부분)을 발견한 업적으로 1993년 노벨생리의학상을 수상하였다. 바이오젠의 나탈리주맙(Natalizumab, 상품명:Tysabri)은 α4β1 인테그린을 표적으로 하는 단일클론항체로 다발성 경화증의 치료용으로 2004년 미국 FDA 승인을 받았다. 나탈리주맙은 연간 20억달러의 매출을 올린 중요한 약품이 되었으며, AD 치료제로서도 연구되고 있다. 인테그린(integrins)은 세포외 기질(cell-extracellular matrix, ECM) 부착을 촉진하는 막관통 수용체(transmembrane receptor)이다. 세포접착분자(cell adhesion molecule)에서 가장 큰 계열로, α와 β소단위체로 이뤄진 이종이량체(heterodimer)단백질이며, 다양한 생리학적 상황에서 세포-기질, 세포-세포간 상호작용을 중재하는 역할을 한다. 이들은 세포표면에 광범위하게 분포하고 있고, 효과적 세포내함입(internalization)을 일으키므로 수용체 매개 약물전달의 타겟으로 관심이 높다. 리간드 결합시, 인테그린은 세포주기조절, 세포내 세포골격조직 및 세포막으로의 새로운 수용체 이동과 같은 세포신호를 매개하는 신호전달경로를 활성화한다. 인테그린은 말초신경계(PNS) 손상후 신경재생에 중요한 기능을 한다. 인테그린은 세포를 ECM에 부착하고 ECM에서 세포로 신호를 전달한다. 또한 아데노바이러스, 에코바이러스, 한타바이러스 등에 대한 수용체로 관여한다. 호중구(neutrophils)는 침입하는 병원체에 대한 첫 번째 방어선이지만 멸균염증 동안 조직 파괴를 담당하기도 한다. 인테그린은 AD 모델에서 호중구가 뇌로 이동하는 데 필요하다. 인테그린 제어는 호즁구 이동을 제어하여 AD의 병리학적 특성을 감소기켰다. 염증과 관련된 백혈구에서 인테그린에 부착함으로써 나탈리 주맙은 백혈구가 뇌와 척수 조직으로 들어가는 것을 막아 염증과 그에 따른 신경 손상을 줄이는 것으로 생각된다. 나탈리주맙으로 최대 2 년동안 치료받은 다발성 경화증 환자에 대한 관찰 연구는 고도로 향상된 인지능력과 임상증상의 현저한 감소를 보여, 나탈리주맙의 효능이 AD에서도 유용할 수 있음을 시사하였다. α4 인테그린의 차단은 대뇌혈관에서 백혈구-내피 상호작용을 감소시키고 AD 마우스 모델에서 기억력을 향상시켰다. 바이오젠의 BIIB100(KPT-350)은 SINE(selective inhibitor of nuclear export) 화합물로 XPO1이라 불리는 단백질의 활동을 차단한다. 염색체 유지 1(chromosomal maintenance 1, CRM1)로도 알려진 엑스포틴 1(Exportin 1, XPO1)은 단백질, rRNA, snRNA 및 일부 mRNA의 핵 수출을 매개하는 진핵 단백질이다. XPO1은 류신풍부핵수출신호(leucine-rich nuclear export signal, LNES) 의존성 단백질 수송을 매개한다. 전임상 데이터는 BIIB100이 이들 주요 단백질의 조절을 통해 염증 및 신경 독성을 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 DMD 환자에게 치료적 이점을 가질 수 있음을 시사한다. DMD를 갖는 마우스에서, BIIB100은 근육퇴화 및 위축(수축)을 현저하게 감소시키고, 건강한 마우스에서 보여지는 수준으로 운동 기능을 개선시켰다.바이오젠은 활발한 연구개발 협력관계를 맺고 있다. PF-05251749은 바이오젠이 화아자로부터 인수하였다. PF-05251749는 다양한 정신 및 신경계 질환에서 나타날 수 있는 행동과 신경학적 증상을 해결할 수 있는 중추신경시스템(CNS) 침투성 카세인 키나제1(CK1) 억제제다. 카제인 키나제(casein kimase) 1은 대부분의 진핵생물(eukaryotic cell) 세포 형태에서 신호전달 경로의 조절자로 기능하는 세린/트레오닌 선택적 효소이다. CK1은 시상하부의 시교차상핵인 중추시계의 핵심 조절인자다. 일주기의 리듬을 조절하고 거의 모든 생리와 신진대사에 영향을 미친다. CK1을 억제하면 일주기 리듬의 조절에 영향을 미치는 것으로 생각되는 두 유전자, CLOCK 및 BMAL1의 기능이 파괴된다. 바이오젠은 PF-05251749을 AD에 수반되는 황혼 증후군(Sundowning)에 집중해 PF-05251749를 개발한다는 방침이다. 황혼증후군은 AD 환자의 약 20%에서 나타나며 해가 지면 혼란 및 불안증세를 나타내는 증상이다. PD 환자의 불규칙 수면각성 리듬장애 (Irregular Sleep Wake Rhythm Disorder, ISWRD) 치료제로도 개발계획이다. 바이오젠은 아이오니스와 전략적 제휴 관계를 맺고 있다. 2018년에는 아이오니스의 주식 매입 등으로 10억$의 현금을 지불하였다. 뉴시너센(nusinersen, 상품명:Spinraza)은 콜드스프링하버 연구소(Cold Spring Harbor Laboratory)의 Adrian Krainer 교수와 아이오니스 파마슈티칼이 공동으로 개발했고 2015년 바이오젠이 라이센스하여 2016년 SMA 치료제로 미국 FDA 승인을 받았다. 누리문과도 광범위한 협력관계를 유지하고 있다. αS, 타우, TDP-43 등에 대한 누리문의 항체를 라이센스 하였다. 누리문이 개발한 아두카누맙에 대해서 2020년 FDA 승인 요청을 제출하였다. 바이오젠의 고수라네맙(gosuranemab, BIIB092, BMS-986168, IPN007)은 아이페리언(iPierian)이 개발하였다. 아이페리언은 2007년 유도 만능 줄기 세포(induced pluripotent stem cells, iPSC) 기반의 회사로 설립되었다. 아이페리언은 iPSC 플랫폼을 사용하여 만들어진 새로운 분비된 타우발견을 바탕으로 IPN007을 선택했다. 이후 2014년 BMS가 아이페리언을 인수하여 IPN007의 명칭을 BMS-986168로 변경하였다. 2017년 바이오젠이 BMS-986168을 라이센스하여 BIIB092로 명칭을 변경하였다. BIIB092는 2024년 3월 완료예정으로 2상 임상시험이 진행중이다. 바이오젠은 2019년 영국 나이트스타 테라퓨틱스(Night Therapeutics)를 8억 7700만$에 인수하였다. 이 회사는 망막질환에 대한 AAV 치료제 개발에 주력하고 있다. 바이오젠은 2020년 스크라이브 테라퓨틱스(Scribe Therapeutics)와 CRISPR 기반 ALS 치료법 ​​개발 계약을 체결하였다. 선불금은 1,500만$이고 개발성과금은 최대 4억$에 달한다. 산가모 테라퓨틱스는 2020년 바이오젠과 신경퇴행성 질환 치료제 개발 협력계역을 체결하였다. 타우병증 치료제로 개발중인 ST-501과 시누클레인병증 치료제로 개발중인 ST-501 등을 포함하는 이 계약은 선불금 3억 5천만$과 개발성과금 최대 23억 7천만$을 바이오젠이 산가모에 지불하는 조건이다. 바이오젠은 디날리 테라퓨틱스와 LRRK2 기반 치료제를 공동개발하는 계약을 2020년에 발표하였다. 바이오젠은 디날리에 5억 6천만$을 선불로 지급하고, 디날리의 주식 구입에 4억 6,500만$을 투자하는 조건이었다. 바이오젠의 2019년 매출은 144억$이었으며, 이중 스핀라자가 21억$, MS치료제인 오크레버스(Ocerevus, 성분명: ocerekuzumab)가 9억$, 바이오시밀러가 7억$을 차지하였다. 바이오젠은 1983년에 나스닥에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 452억$이다.


◾ 웨이브 라이프 사이언스

웨이브 라이프 사이언스(Wave Life Sciences)는 핵산치료제 개발을 목적으로 하바드대 Gregory Verdine 교수와 도쿄대 Takeshi Wada 교수가 2012년에 설립하였다. Gregory Verdine 교수는 합성생물학 분야의 권위자로 항암제 로미뎁신(romidepsin)과 항바이러스제 파리타프레비르(paritaprevir) 등 FDA 승인을 획득한 약물을 2개 개발하였고, 나스닥에 상장한 기업 6개를 공동설립하였다. 웨이브 라이프 사이언스는 HD 치료제로 WVE-120101와 WVE-120102을 개발중이다. C9ORF72 유전자를 표적으로 삼는 WVE-3972-01도 개발중이다. 2016년 웨이브라이프 사이언스와 화이자는 유전자 치료제 연구개발 협력 계약을 체결하였다. 선불금 4천만$과 개발성과금 최대 8억 7100만$의 조건이었다. 2018년 일본의 Takeda 제약과 HD, ALS, FTD 등의 중추신경계 질환 핵산 치료제 공동개발 계약을 체결하였다. 선불금 6천만$과 개발성과금 최대 10억$을 타케다가 웨이브 라이프 사이언스에 제공하고, 웨이브 라이프 사이언스의 주식 6천만$을 구입하는 조건이었다. 2015년 나스닥에 상장하였으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 3억 7,191만$이다. 2019년말 진행중이던 임상시험의 결과가 기대에 못미치면서 주가가 크게 하락하였다.


◾ 사렙타 테라퓨틱스

사렙타 테라퓨틱스(Sarepta therapeutics)는 1980년에 설립되었다. 에테플리센(Eteplirsen, 상품명: Exondys 51)이 2016년에, 골로더센(Golodirsen, 상품명: Vyondys 53)이 2019년에 희귀질환 듀센 근위축병(Duchenne muscular dystrophy, DMD) 치료제로 FDA 승인을 받았다. DMD는 비기능성 디스트로핀 단백질의 발현으로 유발된다. 유전자의 일부 결실로 인한 프레임시프트(frame-shift)가 나타나고 비기능성 단백질이 발현되는 것인데, 올리고뉴클레오티드로 스플라이싱 되는 자리를 막아줌으로써 리딩프레임(reading frame)을 복원하여 짧지만 기능성 단백질이 발현된다. 엑손디스 51은 문제 유전자 발현부위를 건너뛰는(exon skipping) 방법을 사용한다. 이 약물은 PMO(phosphorodiamidate morpholino) ASO로 DMD의 전신 치료를 위하여 정맥주입으로 제공된다. 에테플러센은 디스트로핀 RNA 전사체의 pre-mRNA 스플라이싱에서 엑손 51의 절단을 유발한다. 에테플러센은 더 많은 디스트로핀이 만들어지도록 필요한 pre-mRNA에 결합하여 비정상이지만 잠재적으로 기능적인 디스트로핀 단백질의 양을 증가시켜 DMD의 진행을 늦추거나 방지한다. 골로더센은 엑손53을 표적으로 한다. 그러나, 미국 약가감시기관인 ICER(Institute for Clinical and Economic Review)은 사렙타의 엑손디스 51과 골로디센의 임상은 DMD 환자에게 영향을 미치는 단백질인 디스트로핀 수준이 약간 증가를 보였지만 이는 임상적 유의성이 불확실하다고 평가했다. DMD 치료제로 개발중인 SRP-9001은 마이크로디스트로핀(microdystrophin)단백질의 표적 생산을 위해 마이크로디스트로핀 인코딩 유전자를 근육 조직에 직접 전달하도록 설계되었다. SRP-9001의 미국 이외의 지역에 대한 라이센스 계약을 로슈와 2019년말에 체결하였는데 계약규모는 최대 17억$에 달한다. 사렙타 테라퓨틱스는 반복투여가 가능한 새로운 유전자 치료제 개발을 위해 스트라이드바이오(StrideBio)와 협력계약을 2019년에 체결하였다. 유전자 치료제는 바이러스 벡터를 활용해 유전자를 전달한다. 이 바이러스성 항원이 환자 면역계에 영향을 주기 때문에 유전자 치료를 받을 수 있는 횟수가 제한된다. 따라서 대다수 유전자 치료제는 단회 요법으로 나오고 있다. 스트라이드바이오는 이 면역반응을 일으키는 중화 항체를 피할 수 있는 AAV 캡시드 기술을 보유하고 있는 기업이다. 사렙타 테라퓨틱스가 스트라이드바이오에 선불금 4,800만$과 개발성과금을 지불하는 조건이었다. 사렙타 테라퓨틱스는 1997년에 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 113억$이다.


세카르나 파마슈티칼

세카르나 파마슈티칼(Secarna Pharmaceuticals)은 2018년 독일에서 설립되었다. 2020년 디날리와 라이센스 계약을 체결하였다. 이 계약은 세카르나 파마슈티칼의 LNAplus 플랫폼을 활용하여 신경퇴행성 질환 치료제를 개발하는 것이다. LNAplus 플랫폼은 3세대 ASO 플랫폼으로 신약발견 및 전임상 개발을 포괄한다.


◾ PTC 테라퓨틱스

PTC 테라퓨틱스는 mRNA 전환 및 번역과 관련된 전사 후 제어 공정 분야의 권위자인 Rutgers대 Stuart Pelt교수가 1998년에 공동설립하였다. 2011년 로슈와 SMA 치료제 공동개발 계약을 체결하였다. 선불금 3천만$과 개방성과금 최대 4억 6천만$을 로슈가 PTC 테라퓨틱스에 지급하는 조건이었다. 항염증제 및 면역 억제제로 사용되는 글루코 코르티코이드인 데플라자코드(deflazacort, 상품명: Calcort)은 DMD 치료용으로 2017년 미국 FDA 승인을 받았다. 아탈루렌(Ataluren, PTC124, 상품명: Translarna)은 엑손 스키핑 기전을 가진 치료제로 유럽 EMA에서는 2014년 승인을 받았으나, 미국 FDA에서는 2017년 승인이 거절당했다. 로슈와 공동개발한 리스디플람(Risdiplam, 상품명:Evrysdi)은 SMA 치료제로 2020년 FDA 승인을 받았다. 2013년 나스닥에 상장하였으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 32억$이다.


□ ASO분야 진출 종합제약기업


◾ 로슈

로슈(Roche)는 1896년 설립된 글로벌 종합제약기업으로 제넨테크, 산타리스파마, 스파크 등의 인수로 유전자 치료제 분야에 진출하였다. 로슈는 2009년 제넨테크를 468억$에 인수하였다. 제넨테크는 유전자 재조합 기술로 인슐린과 인간성정호르몬등을 생산하였다. 2014년에는 덴마크의 유전자치료제 전문기업 산타리스 파마(Santaris Pharma)를 4억 5천만$에 인수하였다. 2019년에는 스파크 테라퓨틱스를 43억$에 인수하였다. 스파크의 럭스터나(Luxturna, voretigene neparvovec-rzyl)는 유전성 망막질환을 치료하는 유전자치료제로 2017년 FDA 승인을 받았다. 럭스터나(Voretigene neparvovec, AAV2-hRPE65v2)는 인간 RPE65 cDNA를 포함하는 AAV2 바이러스 벡터로 구성된다.RPE65 유전자는 정상적인 시력을 위해 RPE65 효소를 생성시키는 필수적인 유전자로 알려져 있다. 그런데 이 RPE65 유전자에 돌연변이가 나타나면 망막세포내의 RPE65 단백질이 감소하고, 결국 망막세포가 파괴돼 시력이 소실되는 것이다. 이번에 FDA 승인을 받은 유전자치료는 정상적인 RPE65를 생성할 수 있는 DNA를 바이러스 안에 담아, 이 약물을 안구 내로 주입하는 방식이다. 정상적인 RPE65 생성용 DNA가 망막세포 안으로 들어가 작동하면서 결과적으로 망막세포의 파괴를 막고 시력을 회복시키는 방법으로 치료된다.라이센스를 통한 개발도 활발히 진행하고 있다. IL-6 수용체 항체인 토살리주맙(tocilizumab, 상품명: Actemra)은 일본 중외제약(Chugai Pharmaceutical Co.)로부터 라이센스받아 2010년 류마티스 관절염 치료제로 미국 FDA 승인을 받았다. 토실리주맙은 양극성 장애 치료제로 검토되고 있다. 토미네센(Tominersen, IONIS-HTTRx, RG6042)은 아이오니스가 개발하였고, 2017년 로슈가 라이센스하여 HD 치료제로 개발하고 있다. 세모리네맙 (Semorinemab, RO7105705, MTAU9937A, RG6100)은 에이씨 이뮨이 개발하여 로슈의 자회사가 된 제넨테크에 라이센스하였다. 세포내가 아닌 세포외 타우를 목표로 하며, 2023년 8월 완료 예정으로 2상 임상시험이 진행중이다. PTC와 로슈가 공동개발한 SMA 치료제 리스디플람(risdiplam, 상품명:Evrysdi)는 2020년 미국 FDA의 승인을 받았다. 리스디플람은 경구투여용 SMN-2 스플라이싱 조절제로 운동신경세포의 단백질 생존율을 높여 SMA를 치료한다. 2018년에는 퓨어테크 헬스(PureTech Health)와 유전자 치료제 경구 투여 연구개발 협력 계약을 체결하였다. 선불금 3,600만$과 개발성과금 최대 10억$의 조건이었다. 2019년에는 사렙타 테라퓨틱스의 유전자 치료제 SRP-9001의 미국 외 판매권을 선수금 7억 5천만$, 최대 17억$에 인수하였다. SRP-9001은 현재 임상 2상을 진행 중이며, 희귀질환인 두쉬엔느 근위축증(Duchenne muscular dystrophy)의 치료제이다. 로슈는 2020년 벨기에의 UCB와 타우를 표적으로 하는 단일클론항체 베프라네맙(Bepranemab, UCB1017)의 라이센스 계약을 맺었다. 로슈는 UCB에 1억 2천만$을 선불로 지급하였다. 개발상황에 따라 최대 20억$을 지불할 예정이다. 로슈가 2020년 다이노 쎄러퓨틱스와 제휴를 체결하였다. 다이노의 캡시드맵 플랫폼을 이용해서 로슈는 중추신경계 질환 및 간 치료 유전자 치료제를 개발하기로 합의했으며 총 금액은 18억$에 달한다. 2020년 NLRP3 인플라마좀 억제제 개발기업인 인플라좀(Inflazome)을 인수하였다. 인수금액은 3억 8천만€이고, 향후 개발 성과에 따라 추가 성과금을 제공한다. 2018년 NLRP3 인플라마좀 억제제 개발기업인 제큐어 테라퓨틱스(Jecure Therapeutics)를 인수한 바 있다. 2020년 10월 현재 시가총액은 2,768억CHF이다.


◾ 길리아드 사이언스

길리아드 사이언스(Gilead Sciences)는 의사인 Michael L. Riordan이 1987년에 설립하였다. 길리아드는 안티센스 분야의 선구자로 많은 연구를 하였다. ASO에 집중한다는 전략을 알리기 위하여 설립 다음해인 1988년 성서에 치료제로 나오는 길리아드 유향(Balm of Gilead)을 따라 올리고겐(Oligogen)이던 회사명을 길리아드 사이언스로 변경하였다. 레트로 바이러스 종양 유전자의 세포 기원 발견으로 1989년 노벨상을 수상한 Harold E. Varmus 교수와 텔로미어 발견으로 2009년 노벨상을 수상한 Jack W. Szostak 교수를 과학고문으로 영입하는 등 인재 유치에도 많은 노력을 기울이고 있다. 1990년 연구개발 부사장으로 영입된 John Martin이 1996년 사장이 되면서 안티센스를 포기하고 항바이러스제에 개발에 전략적으로 초점을 맞추었다. 안티센스 포기의 이유는 이 기술이 가지고 있는 많은 장점에도 불구하고 생체내 세포전달 문제를 단기간내에 해결하기 어렵다는 판단하였기 때문이다. 이러한 전략하에 1998년 안티센스 분야의 지식재산을 아이오니스(당시 회사명은 아이시스)에 6백만$에 매각하였다. 인플루엔자 치료를 위한 오셀타미비어(Oseltamivir, 상품명; Tamiflu)를 1996년에 개발하였고, 로슈에 라이센스하여 1999년 미국 FDA 승인을 받았다. 타미플루를 로슈에 라이센스한 이유로 글로벌 마케팅을 수행할 인력이 없었기 때문이며 이를 보완하기 위하여 1999년 당시 길리아드 매출의 3배 이상인 1억 3찬만$이던 넥스타 파마슈티칼(NeXstar Pharmaceuticals)를 인수했다. 넥스타 파마슈티칼이 개발하던 파가타닙(Pegaptanib, 상품명 Macugen)은 압티마 ASO로 2004년 AMD 치료제로 FDA 승인을 받았다. 페갑타닙은 압타머로, 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 유해한 효과를 억제한다. 페가티닙은 6주에 한번씩 유리체내 주사로 투여된다. 페가티닙의 가격은0.3mg 용량으로 투여된다. 이 제품은 미국에서는 OSI파마슈티칼에, 미국이외의 지역에서는 화이자에 라이센스되었다. 2013년 항바이러스 C형 간염 신약 소발디(Sovaldi, 성분명:sofosbuvir)와 하모비(Harvoni, 성분명: ledipasvir/sofosbuvir)이 FDA 승인을 받아 2015년 약 200억$에 달하는 큰 매출을 기록하면서 길리아드의 성장을 견인하였다. 길리아드는 2020년 항암제 전문 바이오기업 이뮤노메딕스(Immunomedics)를 210억$에 인수하였다. 항바이러스 C형 간염 치료제로 개발하던 렘데시바르(Remdesivir, 상품명: Veklury)는 C형 간염 치료에 효과가 없었고, 에볼라 바이러스 치료제 등으로 효과가 없었으나 2020년 코로나19 치료제로 응급사용승인을 받았다. 길리아드는 1992년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 9월 현재 시가총액은 789억$이다.