2번째 메신저 시스템 기반 알츠하이머병 치료연구

두번째 메신저는 첫번째 메신저인 세포외 신호전달분자에 대한 노출에 대한 반응으로 세포에서 방출되는 세포내 신호 전달 분자이다. 세인트루이스 워싱턴대의 Earl Wilbur Sutherland 교수가 두번째 메신저 역할을 하는 cGMP의 발견업적으로 1971년 노벨상을 수상하였다.

순환 구아노신 모노 포스페이트(Cyclic guanosine monophosphate, cGMP)는 다른 세포 유형과 조직에서 형성되는 독특한 두번째 메신저 분자이다. cGMP는 다양한 다운스트림 이펙터 분자를 표적으로 하므로 매우 다양한 세포 효과를 유도한다. cGMP의 생산은 가용성 구아닐릴 사이클라제 (soluble guanylyl cyclase, sGC) 또는 미립자 구아닐릴 사이클라제(particulate guanylyl cyclase, pGC)의 자극에 의해 촉발된다. cGMP 경로는 섬유증, 염증, 또는 신경변성 및 말라리아와 같은 전염병에서 역할을 할 수도 있어서 이를 표적으로 하는 새로운 약리학적 접근법이 개발되고 있다[1].

PDE 억제제는 cGMP의 분해를 방지하여 인지기능 장애 치료제로 연구되고 있다[2]. 시노오기가 인수한 테트라 테라퓨틱스의 BPN14770은 뉴런에서 세포 내 제2메신저 cAMP의 조절자인 포스포디에스테라제 4D(phosphodiesterase 4D, PDE4D)의 알로스테릭 억제제이다. PDE(phosphodiesterases) 억제는 직접 및 간접 경로 뉴런 모두에서 cAMP/PKA 신호를 증가시킨다. 에자이의 PDE9 억제제 E2027은 DLB 2상 임상중이다. 화이자의 PF-04447943과 베링거 인겔하임의 BI 409306도 PDE9 억제제로 AD 치료제로 연구되었다. PDE9는 시냅스 기능과 기억에서 두번째 메신저 역할을 하는 cGMP(Cyclic guanosine monophosphate)를 분해하는 효소이다.

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[1] Friebe, Andreas, Peter Sandner, and Achim Schmidtko. "cGMP: a unique 2nd messenger molecule–recent developments in cGMP research and development." (2020): 1-16.

[2] Blokland, Arjan, Frank S. Menniti, and Jos Prickaerts. "PDE inhibition and cognition enhancement." (2012): 349-354.