흥분독성 억제 기반 신경정신질환 치료연구 특허

글루타메이트는 중추신경계의 주요 흥분성 신경전달물질 중 하나이며 정상적인 신경 전달, 발달, 분화 및 가소성에 기여한다. 그러나 과도한 세포외 글루타메이트 농도는 신경 세포의 통제되지 않은 연속적인 탈분극으로 이어질 수 있다. 이 과정은 흥분독성(excitotoxicity)이라 불리며, 신경세포의 죽음을 초래하면서 신경퇴행성 질환과 관련이 있다. 흥분독성억제 관련 신경정신질환 치료제로는 메만틴, 릴루졸, 도이테트라베나진과 발베나진 드을 들 수 있다. 알츠하이머병 환자의 NMDA 수용체는 과잉활성이 되어 흥분독성을 유발하는 데 NMDA 수용체 길항제 메만틴이 AD의 증상을 완화한다. ALS 치료제로 1996년에 FDA 승인을 받은 사노피(Sanofi)의 릴루졸(riluzole, 상품명: Rilutek)은 항글루타메이트 효과를 나타내어 ALS에서 세포흥분독성을 감소시키는 역할을 한다.

글루타메이트 흥분독성 억제를 기반으로 신경정신질환 치료 관련 미국 특허청에 등록된 특허는 다음과 같다.

일본의 녹차기업인 ITO EN, Ltd은 녹차에 포함되어있는 아민유도체 인 테아닌이 글루타메이트 흥분독성을 억제하는 것을 발견하고 이에 대한 특허을 2001년 미국 특허청에 등록하였다(US6271259B1).

캐나다 토론토대 Michael Tymianski 교수는 PSD-95(postsynaptic density-95) 단백질이 세포 사멸 신호를 유발하는 글루타메이트 수용체와 독성 자유라디칼 산화질소를 생성하는 효소 뉴런 산화질소 합성효소 사이의 필수 매개체인 것을 발견하였다. 2011년 PSD-95 억제제로 NA-1을 개발하여 미국 특허청에 등록한 후(US8071548B2), 뇌졸중 치료제로 3상 임상시험 중이다. 특허등록 및 임상시험은 Michael Tymianski 교수가 그의 연구결과를 상용화하기 위하여 설립한 노노(NONO)에서 진행되고 있다. 코펜하겐대 Kristian Strømgaard 교수팀이 개발한 PSD-95 억제제는 2018년 미국 특허청에 등록되었다(US9902754B2).

캐나다 CAMH(The Centre for Addiction and Mental Health)의 Fang Lie 교수는 “AMPA 수용체 매개 흥분 독성을 조절하기위한 조성물 및 방법(US8119768B2)”을 2012년 미국 특허청에 등록하였다. AMPA 수용체는 GluR1, 2, 3 및 4의 서로 다른 서브 유닛으로 구성된 고유 이온 채널로, AMPA 수용체는 이러한 서브 유닛의 이종 결합체로 존재한다. AMPA수용체매개 신경독성의 GluR2 가설은 GluR2의 발현이 상대적으로 감소하면 새로 합성된 AMPA 수용체를 통해 Ca2+ 유입이 증가하여 신경 독성이 증가한다고 예측한다[1]. 이 발명에서 Glu-R2 함유 AMPA 수용체 신호 전달을 조절하는 아미노산 서열을 포함하는 흥분 독성 억제 폴리펩티드가 제공되며, 이 폴리펩티드는 자연 발생 GluR2 서브 유닛을 포함하지 않는다.

홍콩과기대 Nancy Yuk-Yu IP 교수팀은 NMDA 및/또는 멜라노코르틴(Melanocortins, MC) 수용체의 과잉활성화에 의해 중추신경계 장애를 치료하는 데 유용한 NMDA 및 MC 수용체 길항제로서의 치료 활성 화합물을 개발하고 2014년 미국 특허청에 등록하였다(US8637474B2).

국립 타이완대의 Shoei-Yn Lin-Shiau(萧水银) 교수와 Jen-Kun Lin 교수는 메만틴과 차 폴리페놀의 병용 치료가 흥분독성에서 신경보호에 더 효과적인 것을 발견하고, 이를 2015년 미국 특허청에 등록하였다(US9011945B2).

UCSF Lennart Mucke 교수팀은 뉴런 타우 수준의 감소가 흥분독성을 방지한다는 것을 발견하고 관련 기술을 2015년 미국 특허청에 등록하였다(US9198982B2). 2017년에는 타우의 shRNA 매개 녹다운이 야생형 마우스 뉴런에서 글루타메이트 유도, NMDA 수용체 의존성 Ca2+ 유입 및 신경독성을 감소시키는 것을 보여주는 연구결과를 발표하였다.

프랑스의 파넥스트(Pharnext)는 알츠하이머병 치료제로 PXT864를 2상 임상시험중이다. PXT864는 독성인자에 의해 파괴된 흥분성(글루타메이트 활성) 및 억제성(글리신 및 GABA 활성) 경로 사이의 균형을 회복시켜 알츠하이머병을 치료하고자 한다. 관련 특허는 2019년 미국 특허청에 등록되었다(US10434109B2).

하바드대 Kevin Hodgetts 교수와 오하이오 주립대 Glenn Lin 교수는 “흥분성 아미노산 수송체 2(EAAT2)를 활성화하는 피라디진 유도체(US10787433B2)” 발명을 2020년 미국 특허청에 등록하였다. 현재까지, 수많은 신경계 질환은 EAAT2 발현이 조절되지 않아 EAAT2의 기능적 능력을 감소시키는 것으로 나타났다. 이 피라디진 유토체는 마우스 모델에서 EAAT2 발현을 증가시켰다.