효소 기반 신경정신질환 치료제 연구

□ 신경전달물질 효소분야 신경정신질환 치료제 기업


뉴론 파마슈티칼

뉴론 파마슈티칼스(Newron Pharmaceuticals)는 중추신경계질환 치료제 개발을 목적으로 이탈리아 밀라노에서 1999년 설립되었다. PD 치료제 사피나미드(Safinamide, 상품명: Xadago)는 2015년 유럽에서 승인되었고, 2017년 미국 FDA 승인을 받았다. 2006년 스위스 증시에 상장되었고 2020년 10월 현재 시가총액은 3,462만CHF이다.


◾ 오리온

오리온(Orion Corporation)은 1917년 판란드에서 설립되었다. PD 보조 치료제로 승인된 COMT 억제제 엔타카폰(Entacapone, 상품명:Comtan)을 개발하였다. 2004년에 헬싱키 증시에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 주가총액은 56억€이다.


◾ 비알

비알(BIAL)은 1924년 포르투칼에서 설립되었다. COMT 억제제인 오피카폰(opicapone, 상품명: Ongentis)를 개발하였다. 2020년 10월 LTI-291과 Lysosomal Therapeutics Inc. (LTI)의 모든 파킨슨 병 연구 프로그램에 대한 전 세계적 권리를 획득하였다.


□ 유전자관련 효소 분야 신경정신질환 치료제 기업


◾ 오리즌 제노믹스

신경퇴행성 질환 치료를 위한 새로운 후성 유전학 치료제를 개발중인 스페인의 상장기업인 오리즌(ORYZON)은 스페인 국가연구위원회 (Spanish National Research Council, Spanish: Consejo Superior de Investigaciones Científicas, CSIC)와 바르셀로나 대학의 분사기업으로 2001년 설립되었다. ORYZON의 치료 전략은 신경 퇴행성 장애와 같은 특정 질병의 발병 및 진행에 중요한 여러 유전자의 발현을 조절하는 히스톤 개질 효소인 LSD1 (lysine specific demethylase 1)을 표적으로 하여 이러한 질병의 근본 원인을 치료하는 것이다. 전사 불균형(transcription disequilibria)은 많은 ND의 특징이다. 신경 가소성, 기억 및 행동에 중요한 즉각적인 초기 유전자(immediate early genes, IEGs)의 활동유발전사(activity-evoked transcription)는 CNS 질환에서 변경되고 후성유전적 조절에 의해 좌우된다. 히스톤(histones)의 공유변형(covalent modification)은 유전자 전사의 조절과 밀접한 관련이 있다. 변경된 히스톤 탈메틸효소 활동은 ND와 관련이 있다. 전사조절복합체의 일부인 히스톤3리신4 데메틸라제(histone 3 lysine 4 demethylase, lysine-specific demethylase 1 LSD1)인 KDM1A(lysine (K)-specific demethylase 1A)는 IEG 전사의 제어에 연루되어 있다. KDM1A는 주로 히스톤 탈메틸효소로 작용하는 플라빈 아데닌디 뉴클레오티드 (flavin adenine dinucleotide, FAD) 의존성 아민산화효소이다. KDM1A(LSD1) 억제제 ORY-2001(Vafidemstat)은 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 후성유전학 접근법을 제공한다. ORY-2001에 의해 조절된 다수의 유전자는 후기발병 AD에서 차별적으로 발현된다.이 약물은 유익한 유전자를 하향 조절하는 LSD1과 신경 전달 물질을 분해하고 알츠하이머병의 신경 아밀로이드 베타 수준을 조절하는 것으로 알려진 MAOB 등 두 가지 효소를 억제하면 신경 세포의 성장을 촉진시키고 신경 보호 효과를 나타낸다. 동물 연구의 전임상 자료에 따르면 ORY-2001은 기억력 상실을 회복시키고 공격성과 사회적 회피를 감소시키며 알츠하이머병과 관련된 두 가지 특징을 보여주었다. ORY-2001은 동물모델에서 IEG의 반응성을 증가시키고, 인지기능에 필요한 유전자를 유도하고 신경염증신호를 감소시켰다. AD의 후생유전학 치료법(Epigenetic Therapy in Alzheimer’s disease, ETHERAL)으로 명명된 ORY-2001의 2상 임상시험이 2020년 11월 완료예정으로 진행중이다. 2020년 4월 AT-AD/PD(Advances in Alzheimer's and Parkinson's Therapies) 회의에서 AD 환자들의 초조 및 공격성 증상 완화에 상당한 효과가 있었다는 중간 데이타 발표가 있었다. 오리즌은 ORY-2001을 조현병 치료제로도 개발중이다. 오리즌은 2015년 마드리드 증시에 상장되었으며 2020년 10월 현재 시가총액은 1억 5,998만€이다.


◾ AB 사이언스

AB 사이언스(AB Science)는 2001년 암, 만성 염증성 질환 및 신경 퇴행성 질환의 치료제 개발을 목표로 프랑스에서 설립되었다. 티로신 키나제 억제제 마시티닙(Masitinib)은 면역에 중요한 세포인 비만세포(mast cells) 및 대식세포(macrophages)의 활성을 조절한다. 티로신 키나아제(tyrosine kinase, TK)는 단백질 키나아제(protein kinase)의 한 종류이며, 세포의 증식, 분화, 대사, 이동 및 세포 외 신호 전달에 의한 세포 사멸 등 여러 세포 과정에 관여하는 필수적인 조절 인자로서, 단백질의 인산화를 촉매한다. c-Abl (ABL1)은 티로신 키나아제의 Abl 패밀리에 속한다. 미토콘드리아와 관련된 증가된 산화 스트레스는 c-Abl을 활성화시켜 후속 표적의 인산화로 이어진다. αS이 루이소체를 형성하는 과정은 c-Abl에 의한 인산화 후에 악화된다. Parkin은 미토콘드리아 생물 발생을 조절한다. c-Abl에 의한 인산화는 파킨을 비활성화시켜 미토콘드리아 변화와 산화 스트레스를 증가시킨다. 이것은 c-Abl의 추가 활성화를 유발하여 세포 퇴행이 강화된 뉴런에서 악순환을 생성한다. c-Abl 억제제는 αS 응집체의 양을 줄이고 파킨 및 기타 기질의 기능을 복원함으로써 이 캐스케이드를 방해한다. 마시티닙은 AD, ALS, MS 치료제로 개발중이다. 비만세포는 Aβ에 의하여 활성화되고 활성화된 비만세포는 Aβ 축적을 증가시킨다. 키나제(Kinase, 인산화효소)는 단백질의 인산화를 통하여 단백질의 다양한 기능적 변화를 일으킨다. 티로신 키나제(Tyrosine kinase, TyK)는 세포 내 ATP로부터 한 개의 인산기를 티로신에 전달하여 세포 기능을 조절한다. 이는 정상 세포의 성장 등에 중요한 역할을 하지만 과도한 티로신 키나제 활성은 자가면역질환 등을 일으킨다. 마시티닙은 2018년 ALS 치료제로 유럽에서 승인을 요청하였으나, 승인이 연기되었다. AB 사이언스는 2010년 유럽 증시에 상장되어, 2020년 6월 현재 시가총액은 4억 6783만€이다.


□ 염증관련 효소 분야 신경정신질환 치료제 기업


◾ 버텍스 파마슈티칼

버텍스 파마슈티칼(Vertex Pharmaceuticals)은 1989년 Joshua Boger와 Kevin J. Kinsella가 설립하였다. Joshua Boger는 구조 기반의 합리적인 약물 디자인(structure-based rational drug design) 분야의 선구자로 여겨진다. 버텍스파마슈티컬은 NRDO(No Research, Development Only) 모델로 설립됐다가 라이선스 아웃과 자체신약 개발을 동시에 진행하면서 2019년 기준 2500여 명의 임직원이 근무하는 대형 제약사로 성장했다. 낭성섬유증(Cystic Fibrosis)치료제 오캄비, 심데코, 칼리데코 등을 생산하고 있다. 버텍스는 트리가프타(Trikafta) 등 낭포성 섬유증 치료제의 선두 주자로 카스파제(Caspases, cysteine-aspartic proteases) 1 효소의 억제제로 VX-765(Belnacasan)을 개발하였는데 이 약물은 AD 치료제로서의 가능성을 보이고 있다. 카스파제는 프로그램된 세포사멸에서 중요한 역할을 하는 단백질 분해효소이다. 세포사멸은 스트레스 신호 및 병원성 공격으로부터 유기체를 보호하는 데 중요하다. 카스파제는 또한 염증에 관여하여 pro-IL1β와 같은 전염증성 사이토카인을 직접 처리한다. McGill대의 Andréa C. LeBlanc 교수팀은 Caspase-6 효소가 알츠하이머병 뇌 병변에서 고도로 활성화되고 기억 상실과 관련이 있음을 발견하였다. Caspase-6를 중단하면 기억 상실을 완화하고 진행성 치매를 중단할 수 있다는 가설을 설정하였다. 특정 Caspase-6 억제제가 없기 때문에 업스트림으로 이동하여 Caspase-1이 Caspase-6의 활성화를 담당한다는 사실을 발견하고, VX-765(Belnacasan)가 알츠하이머 마우스에서 기억상실을 빠르게 역전시키고 염증을 제거하며 마우스 뇌에서 알츠하이머의 프로토타입 아밀로이드 펩타이드 축적을 막는 것을 발견하였다. VX-765은 버텍스 파마슈티칼(Vertex Pharmaceuticals)에서 개발한 약물로 Caspase 1 효소의 강력한 선택적 억제제이다. 이 효소는 염증과 세포사멸에 관여하며 결과적으로 그 작용을 차단하는 것은 간질, 관절염의 치료, 심장마비로부터의 회복을 돕고 알츠하이머병의 진행을 늦추는 것을 포함하여 다양한 의료 응용에 유용할 수 있다. VX-765는 경구 활성 전구약물(prodrug)로 신체에서 활성약물 VRT-043198(O-desethyl-belnacasan)로 전환된다. 2020년 10월 현재 시가총액은 692억$이다.


◾ 뉴로센스

이스라엘의 뉴로센스(NeuroSense)는 와이즈만 연구소의 Eran Hornstein교수의 연구를 기반으로 2017년에 설립되었다. Hornstein교수는 ALS 환자의 근육에 마이크로 RNA 분자가 부족한 것을 발견하였다. ALS병인과 관련된 두 가지 주요 메커니즘은 신경염증 및 RNA대사조절 이상이다. 신경 염증은 질병진행을 촉진하고 운동뉴런 죽음유도과정을 증폭시키는 주요요인으로 점차 인식되고 있다. microRNA(miRNA)는 환자 조직의 운동 뉴런에서 조절되지 않으며, miRNA의 감소는 척추 운동 뉴런 변성을 유발하기에 충분하다는 것이 밝혀졌다. 이 두 경로는 복합약물 PrimeC에 의해 동시에 표적이 된다. 그것은 운동뉴런 및 질병에 의해 영향을 받는 다른 세포의 운동 및 형태 모두에서 ALS의 동물모델에서 탁월한 결과를 보여주었다. 뉴로센스(NeuroSense)의 PrimeC치료는 두 가지 작용제인 시프로플록사신(ciprofloxacin)과 셀레콕십(celecoxib)을 사용하여 ALS 질환 진행의 두 가지 주요 구성 요소인 신경계의 염증과 RNA 행동의 부적절한 조절을 치료하는 조합 접근법이다. 시프로플록사신은 세균 감염을 치료하기 위해 전통적으로 사용되는 처방 항생제이며, 셀레콕십은 아스피린 및 이부프로펜과 같은 비 스테로이드성 항염증제이다. PrimeC는 FDA의 고아 약물 지정을 받고 2021년 3월 완료예정으로 2상 임상 시험을 진행중이다. 크라우드 펀딩으로 1천여명의 투자자로부터 115만달러의 투자를 유치하였으며, 2단계 임상시험에 이 자금을 사용할 예정이다.


□ 대사관련 효소 분야 신경정신질환 치료제 기업


유마나티 테레퓨틱스

유마나티 테레퓨틱스(Yumanity Therapeutics)는 단백질 미스폴딩에 기인한 정신질환의 치료법을 개발하고 있다. 유마너티는 MIT Whitehead 연구소의 분사기업으로 2014년 설립되어 4,500만 달러를 투자유치하였다. 유마너티는 효모(Yeast)와 인류(Humanity)의 합성어로 가장 단순한 효모세포로 가장 복잡한 인간의 질병을 연구하겠다는 아이디어에 기반하여 작명되었다. 모든 단백질의 기본 코드인 DNA는 기능성 단백질을 형성하기 위해 정확하고 매우 다른 형태로 접혀야 하는 데, 이 접기가 잘못되면, 알츠하이머병, 파킨슨병 등의 신경 퇴행성 질환을 초래한다. 여기에는 ApoE4에 대한 연구가 포함된다. MIT Susan Lindquist 교수는 효모를 모델 유기체로 사용하여 단백질 미스폴딩 장애를 연구할 수 있음을 발견하였다. MIT Whitehead 연구소서 생성된 효모모델은 유마나티에 독점적으로 허가되어, 잘못접힌 단백질에 의해 생성된 세포 독성을 교정할 수 있는 여러 질병 표적을 확인하였다. 유마나티 테레퓨틱스는 나스닥 상장기업인 프로테오스타시스 테라퓨틱스(Proteostasis Therapeutics)와 합병 계획을 밝혔다. 프로테오스타시스 테라퓨틱스는 낭포성 섬유증 치료제 분야에서 버텍스 파마슈티칼과 경쟁중인 기업이다. 유마나티 테라퓨틱스의 주주가 합병회사 주식의 67.5%를 소유하게 되고 합병회사는 유마나티 테라퓨틱스에서 개발하던 ND 치료제 개발에 주력할 예정이다. 유마나티 테레퓨틱스의 YTX-7739은 스테아로일-코아 불포화효소(stearoyl-CoA desaturase, SCD)의 뇌 활동을 억제하도록 설계되었다. SCD는 새로 합성되거나 식이에서 유래된 포화지방산에서 단일 불포화 지방산(monounsaturated fatty acids, MUFA)의 생합성을 촉매하는 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 효소이다. 지질의 구성요소인 것 외에도 MUFA는 신경분화를 포함하여 신호전달 및 세포분화에서 매개체 역할을 하는 것과 관련이 있다. MUFA의 여러 역할을 고려할 때 SCD 활성의 변화는 세포분화, 인슐린감수성, 대사율, 지방증, 죽상경화증, 암 및 비만을 포함한 다양한 주요 생리학적 변수에 영향을 미칠 것으로 예상된다. 이 효소는 불포화 지방산이라고하는 특정 지방 분자의 생산에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 불포화지방산은 알파-시누클레인 단백질 축적의 신경독성효과를 매개한다. 효모에서 α-시누클레인 독성을 개선시키는 항생물질인 옥사디아졸(oxadiazoles)을 확인하였다. SCD를 억제함으로써 불포화막 지질 수준 감소는 인간 유도만능줄기세포(iPSC) 뉴런모델에서 α-syn 독성을 감소시켰다. 이들 발견은 지방산 불포화의 억제가 PD 및 다른 시누클레오 병증의 치료적 접근법으로서 가능성이 있음을 시사한다. YTX-7739은 세포 및 동물질병모델에서 αS 유래 독성으로부터 뉴런을 보호하고 생존율을 향상시키는 것으로 나타나서, 임상 1상 연구를 시작했다. 임상시험중인 YTX-7739외에 두 번째 프로그램인 YTX-9184는 2021년에 루이소체치매 치료제로 임상시험을 시작할 예정이다. 또한 머크와 전축두엽 치매 치료제를 개발하는 계약도 체결하였다.