항체 기반 신경정신질환 치료제 개발

□ 항체치료제 개발역사


항체(antibody, Ab)는 항원과 특이적 결합을 하여 항원-항체 반응을 일으키는 물질로 보통 항체라고 하면 면역 항체를 뜻한다. 면역 항체는 면역 체계에서 세균이나 바이러스같은 외부항원들과 특이적 결합을 하여 항원을 인식하게하고 무력화시키다. 면역글로불린(immunoglobulin, Ig)은 항체로 작용하는 당단백질이다. 1870년대 독일 베를린 육균의학학교에서 Emil von Behring은 파상풍 독소로 면역된 토끼의 혈청이 토끼의 파상풍을 예방할 수 있음을 보여주었다. Emil von Behring은 이후 Koch 연구소로 자리를 옮겨 디프테리아에 대한 혈청 치료법을 개발하였고, 이 업적으로 1901년 노벨 생리 의학상을 수상했다. 1880년대 Koch 연구소에서 같이 디프테리아에 대한 혈청 치료법을 개발하였던 Paul Ehrlich은 실험을 통해 토끼에게 독성물질을 점차적으로 양을 늘려 투여했을 때 치사량의 5,000배까지 되는 농도에서도 살아남는다는 것을 보여주었다. 그의 체액성 면역(humoral immunity) 분야를 확립한 공로로 1908년 노벨상을 수상했다. 1800년대 후반 질병치료를 위한 면역동물 혈청은 바이러스 및 세균성 질병에 대한 혈청 치료의 시대로 이어졌다. 1918년 유행성 인플루엔자 유행 기간 동안 회복된 환자의 혈청은 급성질환 환자를 성공적으로 치료하는 데 사용되었다. 1940년대에 항생제가 발견되면서 혈청요법을 통한 세균 감염 치료에 대한 관심이 줄어들었으나 하바드대의 Edwin Cohn 교수팀이 혈장의 에탄올 분획을 통해 정제된 항체를 발견함으로써 크게 발전했다.영국 의학연구위원회 분자생물학연구소(Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology, MRC LMB)의 César Milstein과 Georges J. F. Köhler는 1975년 단일클론항체생산(다수의 동일한 항체)을 위한 하이브리도마(hybridoma) 기법을 개발하였다. 이 방법에서 면역반응을 유발하는 항원을 마우스(또는 다른 포유류)에 주입하면, 이 항원에 결함하는 항체를 백혈구의 일종인 B세포가 생성한다. 이후 골수종 세포를 배양하여 이를 분리된 B세포와 융합시켜 배양한다. B세포는 항체를 생성할 수 있으나 수명이 짧으며, 골수종 세포는 항체는 생성할 수 없으나 죽지 않는 특성이 있다. 이후 효소면역분석법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)으로 적절한 특이성의 항체를 생성하는 하이브리도마만 식별하고 원하는 항체를 생산하는 B세포를 복제하여 단일클론항체를 생산한다. César Milstein은 자신의 발견에 대하여 특허를 내지 않고, 널리 보급하여 항체 치료제 개발에 큰 역할을 하였다. César Milstein와 Georges J. F. Köhler는 단일클론항체 생산법의 개발로 1984년 노벨생리의학상을 수상하였다.


□ 항체 기반 신경정신질환 치료제 개발


Aβ항체 및 타우 항체를 기반으로 AD 치료제, αS항체기반 PD 치료제 개발에 많은 노력이 있었으나 아직 규제기관의 승인을 얻은 사례가 나오지 않았다. 뉴리문과 바이오젠이 공동개발한 아두카누맙(aducanumab, BIIB037)은 2019년 임상실패를 발표하였으나 이후 임상시험 데이터를 재분석하고 2020년 미국 FDA에 승인신청을 제출하였다. 항체 기반 신경정신질환 치료제는 CGRP 항체 기반 편두통 치료제 개발이 활발한 상황이다. CGRP(calcitonin gene–related peptide)는 강력한 혈관 확장성 신경 펩티드이다. CGRP의 방출은 국소 혈관 확장과 혈장 및 혈장 단백질의 주변 조직으로의 유출을 일으킨다. 항 편두통 약물은 5-HT1F수용체의 자극(CGRP 방출 억제 결과) 또는 CGRP 또는 그의 수용체의 직접적인 봉쇄를 통해 CGRP 신호 전달을 표적으로 한다. 편두통에 중요한 CGRP의 정확한 부위 및 작용은 알려져 있지 않지만, 동물 모델의 증거는 말초 및 중추 감작(sensitization) 메커니즘이 모두 있음을 시사한다. 마찬가지로, 말초 및 중심 경로에 의한 CGRP의 투여는 이러한 감작 메커니즘을 통해 편두통-유사 표현형을 유도하는 것으로 여겨진다. 편두통 환자의 혈청에서는 CGRP의 수준이 높아져서 편두통의 원인으로 지목되었고, CGPR 억제제가 편두통 치료제로 개발되었다. 말초 전달 경로는 정맥 내(intravenous, iv), 복강 내 (intraperitoneal, ip), 피하(subcutaneous, sc) 및 경막(dura)을 포함하고, 중앙 전달에는 뇌실내(intracerebroventricular, icv) 및 척수강 내(intrathecal, it) 경로가 포함한다. 테바의 프레네주맙(fremanezumab, 상품명: Ajovy)은 2018년에 편두통 예방치료 용도로 미국 FDA 승인을 받았다. 프레마네주맙은 CGRP 자체를 표적으로 하는 IgG2 인간화된 단일클론항체이다. 릴리의 갈카네주맙(galcanezumab, 상품명: Emgality)도 2018년 편두통 예방요법으로 FDA 승인을 받았다. 갈카네주맙은 CGRP 자체를 표적으로 하는 IgG4 인간화된 단일클론항체이다. 암젠과 노바티스가 개발한 에레누납(erenumab, AMG334 ,상품명: Aimovig)이 2018년 FDA 승인을 받았다. 에레누맙은 CGRP 수용체에 대한 인간 단일클론항체이다. 뇌혈관 확장과 염증물질 방출로 심한 두통을 동반하는 신경장애인 편두통 예방을 위하여 펜과 같은 기기를 사용하여 매달 한 번씩 자신이 직접 주사하는 에이모빅의 연간 비용은 6,900달러로 책정되었다. 룬트벡의 엡티네주맙(eptinezumab, Vyepti)은 CGRP 자체를 표적으로 하는 단일클론항체다. 2020년 미국 FDA의 승인을 얻었다. 다른 CGRP 항체들이 피하주사제인 반면 엡티네주맙은 정맥주사제이다. N-연결 탄수화물이 제거되어 있어서 항체 및 보체의존세포독성에 의한 면역반응을 줄일 수 있으며 이를 통하여 생체 이용률과 일관성을 확보할 수 있다고 한다. 편두통 치료제로 2019년 FDA 승인을 받은 릴리의 라스미디탄(lasmiditan, 상품명: Reyvow)은 5-HT1F에 선택적으로 결합하는 세로토닌 수용체 작용제로 2005년 코루시드 파마슈티컬스(CoLucid Pharmaceuticals)로부터 기술이전해 개발하기 시작했다. 라미스디틴은 고도로 선택적인 5-HT1F 수용체 작용제이며, 트립탄과 달리 혈관수축 특성이 없어 심혈관 위험이 있는 환자에게 사용 가능하다. 바이오헤븐 파마슈티칼 (Biohaven Pharmaceuticals)의 리메제판트(rimegepant, 상품명: NURTECODT)이 편두통 치료 용도로 2020년 2월 FDA 승인을 받았다. 리메제판트는 CGRP 수용체 길항제이다. 에레네맙이 편두통 예방 치료제인데 비하여 리메제판트는 편두통 급성치료제로 환자를 1시간내에 정상 기능으로 되돌릴 수 있으며, 최대 48시간 효능이 지속된다. 리메제판트는 경구 투여제이며, 편두통 예방치료용으로는 3상 임상시험중이다. 갈카네주맙과 프레마네주맙, 엡티네주맙은 CGRP항체이고 에레누맙과 리메제판트는 CGRP 수용체 길항제이다. CGRP 항체중이서 엡티네주맙은 정맥주사제이고 갈카네주맙, 프레마네주맙, 에레누맙은 피하주사제다. 2020년 매출은 노바티스의 에레누맙이 6억 5,700만$, 릴리의 갈카네주맙이 5억 2,300만$, 테바의 프레네주맙이 3억 800만$로 전망되었다.


□ 항체 기반 신경정신질환 치료제 기업


리제네론

리제네론(Regeneron Pharmaceuticals Inc.)은 신경영양인자 기반 치료제 개발을 목표로 코넬대 Leonard Schleifer 교수와 콜롬비아대 George Yancopoulos 교수가 1988년에 설립하였다. 릴로나셉트(Rilonacept, 상표명: Arcalyst)가 CAPS(Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome) 치료용으로 2008년 미국 FDA 승인을 받았다. 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 억제제 애플리버셉트(Aflibercept, 상품명: Eylea, Zaltrap)는 wAMD 치료제로 2011년 미국 FDA 승인을 얻었다. 애플리버셉트는 인간면역 글로불린감마1(human immunoglobulin gamma 1, IgG1)의 Fc영역과 융합된 2개의 VEGF 수용체의 결합 도메인으로 구성된 재조합 단백질로 유리체내 주사로 투입된다. 아일리아의 2018년 매출은 67억$, 2019년 매출은 75억$로 리제네론 매출의 70%를 차지한다. 2015년 사노피와 포괄적인 연구협력계약을 체결하였다. 선불금 6억 4,000만$과 개발성과금 최대 21억 7,000$의 조건이었다. 이외에도 여러 협력 계약을 체결하였다. 듀필루맙(Dupilumab, 상품명: Dupixent)는 이 계약하에 공동개발되었고, 2017년 아토피 치료용으로 미국 FDA의 승인을 얻었다. 두피젠트의 2019년 매출은 23억$이었다. FDA가 승인한 100여개의 항체의약품중 7개를 리제네론에서 개발하였을 정도로 항체의약품 개발에서는 리제네론의 경쟁력이 인정되고 있다, 그러나 리제네론의 강점인 항체의약품 분야의 경쟁이 치열해지면서 유전자치료제 시장에 진입하기 위하여 앨라일람과 협력계약을 체결하였다. 안구 및 중추신경계 질환에 대한 RNAi 치료제 계발을 위하여 리제네론이 앨나일람에게 선불금 4억$, 주식구입 4억$, 개발성과금 2억$ 총 10억$를 지급하는 조건이다. 리제네론은 1991년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액 647억$이다.


◾ 바이오아크틱

바이오아크틱(BioArctic)은 스웨덴 Uppsala대 Lars Lannfelt 교수의 연구를 상업화하려는 목적으로 2003년 설립되었다. 바이오아크틱은 BAN2401 등 AD 치료를 위한 항체 분야는 에자이와 2007년 제휴하였다. ABBV-0805 등 PD 치료를 위한 항체분야는 2016년 애브비와 제휴하였다. 애브비와의 계약조건은 성과금 합계 최대 7억 5,500만$이다. 2017년 스톡홀름 나스닥에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 65억SEK(한화: 8,421억원)이다.


뉴리뮨

뉴리뮨(neurimmune)은 단일클론항체 치료제 개발 전문기업으로 2006년 신경퇴행성 질환 분야의 권위자인 Jan Grimm과 Roger M Nitsch가 2006년 스위스 취리히에서 설립하였다. 바이오젠과 광업위한 제휴 계약을 맺고 AD 치료제로 개발중인 아두카누맙(Aducanumab)와 BIIB076, PD 치료제로 BIIB054 등을 라이센스하였다. 리젠엑스바이오와는 AAV hmAb를 라이센스하였다. 일본 오노제약과는 NI504를 라이센스하였다.


AC 이뮨

AC 이뮨(AC Immune)은 네슬레의 글로벌 연구책임자였던 Andrea Pfeifer가 Tufts대 Claude Nicolau 교수의 리포좀 기술을 기반으로 글로벌 SW 기업인 SAP의 창업자 Dietmar Hopp의 투자를 받아 2003년에 설립하였다. 신체의 면역 체계는 Abeta 또는 타우를 외래 단백질로 인식하지 않는데, AC 이뮨의 면역요법은 이러한 잘못접힌 단백질에 대해 항체를 만들도록 유발한다. 수프라안티젠(SupraAntigen) 기술플랫폼은 공동 과학 창립자인 Claude Nicolau박사가 Fred van Leuven박사와 공동으로 개발하였다. 수백개의 펩타이드 모방 항원이 포함된 리포좀을 마우스에 주입하여 다수의 항체를 생성하는 데 가장 특이성이 높은 항체를 선택하는 데 이를 기반으로 크레네주맙(Crenezumab) 등이 개발되었다. 모포르(Morphomer) 기술 플랫폼은 수프라안티젠 플랫폼에서 발전한 플랫폼으로 아밀로이드베타a의 응집을 차단하는 소분자 약물을 개발하고 있다. 2016년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액 3억 4,900만$이다.


아디맙

아디맙(Adimab)은 다트머스대학의 Tillman Gerngross 교수와 MIT Dane Wittrup 교수의 연구를 기반으로 2007년에 설립되어 총 4,530만 달러의 투자를 유치하였다. 효모 생명공학을 기반으로 포괄적인 항체 발견 플랫폼을 창출하여 고객이 원하는 분자를 발견하여 주는 서비스를 제공한다. “합리적으로 설계된 합성 항체 라이브러리 및 그 용도 (Rationally designed, synthetic antibody libraries and uses therefor, US8877688B2” 기술을 2014년 미국 특허청에 등록한 아디맙은 신경 과학 및 통증, 면역 조절, 염증, 종양학, 심장 혈관 및 대사 질환, 감염성 질병 등의 영역에서 치료를 위한 항체를 발견하고, MSD, 노보 노디스크, 바이오젠, 글락소스미스클라인 등과 플랫폼 기술에 관한 계약을 체결했으며 일라이 릴리, 세엘진, 로슈, 길리어드, 노바티스, 화이자, 사노피 등과 제휴를 맺고 있다.


◾ 알렉토

알렉토(Alector)는 Genentech 임원이었던 Arnon Rosenthal, Columbia대 Asa ​​Abeliovich 교수 및 Adimab 설립자였던 Tillman Gerngross가 설립하였다. 알렉토는 ND 치료를 위해 뇌에서 발견되는 면역 글로불린과 대식세포 표면의 단백질을 고정시키고 활성화시키거나 억제하는 항체를 설계하였다. AL001은 FTD 치료제로 개발을 위해 3상 임상시험중이다. 알렉토의 설립자들은 알츠하이머병, 파킨슨병, 치매 및 기타 질환에 관련된 많은 유전자가 면역계를 조절한다는 사실을 지적하였다. 면역체계가 신경퇴행성 질환에 관여한다는 증거는 최근 몇 년 동안 축적되었으며, 연구자들은 알츠하이머병의 위험 증가와 관련된 특정 유전 변이체가 면역 세포에서는 발견되지만 뉴런에서는 발견되지 않는다는 것을 발견하였다. 알렉토는 신경퇴행성 질환 및 치매를 치료하기 위해 뇌에서 발견되는 면역 글로불린과 대식세포 표면의 단백질을 고정시키고 활성화시키거나 억제하는 항체를 설계하였다. AL002은 애브비와 공동개발한 모노클로날 항체로 TREM2에 결합하고 신호를 활성화하여 TREM2의 다운스트림 이펙터 Syk의 인산화를 증가시킨다. AL003도 애브비와 공동개발한 모노클로날 항체로 TREM2와 상호작용하는 미세아교막 통과수용체인 Siglec-3의 기능을 방해한다. 2019년에 나스닥에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 8억 200만$이다.


C2N 다이그노스틱스

C2N 다이그노스틱스(C2N Diagnostics)는 2007년 세인트루이스 워싱턴대학의 David Holtzman교수와 Randall Bateman교수의 연구를 기반으로 설립되었다. 애브비와 C2N 다이그노스틱스이 공동개발한 C2N 8E12(ABBV-8E12)은 인간화 IgG4 항체로 AD- 유래 타우의 흡수를 차단한다. 2021년 10월 완료 예정으로 2상 임상시험이 진행중이고, 2단계 시험을 성공적으로 완료한 참가자에 대하여 마지막 치료 후 최대 5년 동안 환자를 추적하며 부작용을 지속적으로 모니터링하는 확장연구는 2026년 8월 완료예정으로 진행중이다. C2N 다이그노스틱스는 또한 AD 진단을 위한 Aβ42/40 비율과 APOE 기반 PrecivityAD 혈액검사를 개발중이다.


핀테온 테라퓨틱스

핀테온 테라퓨틱스(Pinteon Therapeutics)는 2014년 설립되어 2,350만 $를 투자유치하였다. 핀테온 테라퓨틱스는 비정상적으로 접힌 독성 타우 단백질 cis-p-tau를 제거하는 AD 치료제를 개발중이다. cis-p-tau는 cis-pT231로 표시된 결합부위를 노츨하는 데 이를 표적으로 하는 항체인 PNT001을 개발하였다. 핀테온의 전임상 결과에 따르면 PNT001이 에 결합해 독성 타우 단백질 확산을 억제했다. 이에 따라 PNT001의 임상연구를 시작하였다.


◾ 젠맙

젠맙(Genmab)은 Utrecht대 Jan van de Winkel 교수가 1999년 덴마크 코펜하겐에서 설립하였다. 젠맙의 휴맙-마우스(HuMab-Mouse)기술은 유전자변형 마우스를 사용하여 인간 고친화도 항체를 생성한다. 이렇게 생산 된 항체는 인간 단백질을 갖기 때문에 다른 동물성 단백질을 함유하는 공 항체보다 알레르기 반응 및 다른 부작용을 유발할 가능성이 적다. 또한 유니바디(UniBody)라는 기술을 개발하여 더 작은 항체를 만든는 데, 크기가 작으면 과잉활성화등의 부작용을 줄이는 데 도움이 된다. 젠맙은 룬트벡과 공동으로 αS를 표적으로 하는 인간항체인 Lu AF82422를 개발하여 1상 임상시험중이다. 2019년 나스닥 코펜하겐에 상장하였고 2020년 10월 현재 시가총액은 1,539억DKK이다.


바이오헤븐 파마슈티칼

바이오헤븐 파마슈티칼(Biohaven Pharmaceuticals)은 예일대 Rob Berman교수가 2013년 설립하였다. 경구 투여용 편두통 치료제 리메제판트를 개발하였고, 코 스프레이 형태인 자베게판트(Zavegepant)는 2상 임상시험중이다. BHV-4157(troriluzole, FC-4157)은 시냅스에서 글루타메이트를 제거하는 데 핵심적인 역할을 하는 신경교 세포에 위치한 흥분성 아미노산 수송체(excitatory amino acid transporters, EAAT)의 발현과 기능을 증가시켜 글루타메이트 흡수를 증가시킴으로서 시냅스에서 글루타메이트 수준을 감소시킨다. 흥분성 전달과 관련하여 중추신경계에서 글루타메이트 수송의 대부분은 EAAT에 의해 매개된다. AD 치료제로 개발하기 위한 2/3상 임상시험이 2020년 12월 완료 예정으로 진행중이다. OCD와 척수소뇌성 운동실조증 치료제로 개발을 위한 3상 임상시험도 진행중이다.


백시넥스

백시넥스(Vaccinex, Inc.)는 1997년 로체스터대 Maurice Zauderer교수가 항체개발 전문기업으로 설립하였다. 세마포린 4D(Semaphorin 4D, SEMA4D)는 면역 및 염증 세포의 이동 및 활성화를 조절하는 세포외 신호전달분자이다. HD 및 AD와 같은 만성 뇌 질환에서, SEMA4D가 질환진행을 가속화시키는 신경염증을 유발한다는 것이 발견되었다. 백시넥스의 주요 약물후보인 VX15-2503(pepinemab)은 SEMA4D의 신호전달을 차단하는 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 백시넥스는 2019년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 4,184만$이다.


노바고 테라퓨틱스

노바고 테라퓨틱스(NovaGo Therapeutics)는 취리히 대학 Martin E. Schwab 교수의 연구를 기반으로 취리히대 분사기업으로 2015년에 설립되었다. 전략적 파트너인 뉴리뮨 등으로부터 1,000만CHF의 투자를 유치하였다. 신경 및 혈관 성장억제제로 막 단백질 노고-A(Nogo-A)를 표적으로 하는 재조합 인간 단클론 항체를 개발하여 2021년에 당뇨병성 망막증 환자를 위한 임상개발을 시작한 후 향후 뇌졸중과 척수손상을 위한 개발을 계획하고 있다. Nogo-A는 포유류의 뇌와 척수에서 미엘린에 의해 나타나는 신경 돌기 성장억제 및 재생억제 효과의 주요 역할을 한다. 손상된 CNS에서 노고-A의 중화 또는 봉쇄는 재생, 보상 섬유 발아 및 기능 회복을 향상시킨다. 신경돌기 성장억제 단백질 노고-A는 개구리에서 처음으로 진화에 나타났으며 모든 고등 척추동물에 존재한다. 정상적인 조건에서 희소돌기아교세포(oligodendrocytes)와 미엘린에 존재하는 단백질은 뉴런에 존재하는 수용체와 축삭성장을 차단하기 위해 축삭돌기와 상호 작용합니다. 노고-A, MAG 및 OMgp로 알려진 세 가지 주요 미엘린 관련 억제제는 개별적으로 NgR1(Nogo Receptor-1)에 결합하여 공동수용체를 통해 뉴런 내부에 신호를 보내 축삭성장을 억제한다. 이 억제제 시스템은 중추 신경계(CNS) 질환이나 부상으로 재성장을 심각하게 제한하는 불행한 결과를 가져온다.


프로테나

프로테나(Prothena)의 과학적 유산은 아일랜드 더블린에서 1986년에 설립된 아테나 뉴로사이언스(Athena Neurosciences)에서 시작되었다. 아테나 뉴로사이언스의 과학자들은 나탈리주맙(natalizumab, 상품명:Tysabri)을 개발하였는 데, 이 약품은 MS 치료용으로 2004년 미국 FDA의 승인을 얻었다. 아네타 뉴로사이언스는 1996년 엘란(Elan Corporation, plc)에 인수되었고, 엘란과 분리되어 2012년 프로테나가 설립되었다. 프로테나의 프라시네주맙(Prasinezumab, PRX002/RG7935)은 αS를 표적으로 하는 단일클론 항체로 로슈가 PD 2상 시험을 진행하고 있다. 로슈는 2013년 프로테나와 프라시네주밤의 공동개발 계약을 체결하고, 최대 6억$를 지불하기로 하였다. 프로테나는 2012년 나스닥에 상장되어 2020년 6월 현재 시가총액은 4억 5,259만$이다.