프로텍트 테라퓨틱스의 PKR억제 기반 알츠하이머 치료연구

프로텍트 테라퓨틱스(Protekt Therapeutics)는 이스라엘 Heifa대학 Kobi Rosenblum교수의 연구를 기반으로 2015년 FutuRx 인큐베이터에 설립되어 치매환자의 인지 증상 발병을 지연시킬 수 있는 약물을 연구중이다. Kobi Rosenblum교수팀은 장기 기억의 생성에 필요한 새로운 단백질의 형성을 조절하는 elF2 단백질의 비정상적인 활동과 인간 유전자 Apo4를 보유한 마우스 사이의 연관성을 발견하였다. ApoE4는 알츠하이머 병의 주요 위험 요인으로 ApoE4를 보유한 쥐들은 인지기능 손상을 보였는데, 분자 검사 결과, 단백질 elF2가 인산화되어 다른 단백질인 ATF4에 대한 RNA의 발현 증가 등을 통하여 기억의 통합과 관련된 추가 유전자의 발현을 지연시킨다. 연구팀은 eIF-2α 인산화억제로 인지기능을 개선하고 알츠하이머 병을 치료하는 발명을 2012년 미국 특허청에 등록하였다(US8334262B2). eIF-2α 인산화억제는 단백질 키나제 R(Protein kinase R, PKR)의 활성을 억제하여 달성된다. PKR은 4개의 eIF-2α 인산화키나제 중 하나로 RNA 의존성, 인터페론 유도 세린/트레오인 단백질 키나아제이다. 연구진은 PKR이 뇌 뉴런 내에서 고도로 발현되고 시냅스 내에서 인산화된 (활성) 형태를 발견하였고, PKR의 활성형태는 기억통합의 기본이 되는 시냅스 프로세스의 제어를 위한 올바른 위치에 있는 것으로 입증하였다. 2019년에는 PKR- 유사소포체 키나제(PKR-like endoplasmic reticulum kinase, PERK) 활성을 감소시켜 인지기능을 개선하는 방법을 미국 특허청에 등록하였다(US10246712B2). PERK는 인산화된 eIF2α(p-eIF2α)의 기초 수준을 결정하는 주요 키나아제이다. 2020년에는 퀴논 환원효소2(quinone reductase 2)의 발현 또는 활성수준을 감소시켜 인지 기능을 향상시키는 방법을 미국 특허청에 등록하였다(US10676747B2).

PKR 활성화는 NFkB 및 인플라마좀(inflammasome) 경로를 통해 신경 염증을 유도하고 FADD-Caspase-8 경로를 통해 세포사멸을 유도한다. PKR 활성화는 직접 또는 GSK3β를 통해 Tau 인산화를 유도하여 AD 병리에 기여한다. PKR 활성화는 또한 BACE1의 활성화를 통해 Aβ 과잉 생산을 유도한다. 따라서 PKR의 억제는 신경염증, 세포사멸 및 AD 병리를 감소시키고 질병 조절 효과를 생성 할 수 있다. 프로텍트 테라퓨틱스는 PKR 억제 기반 알츠하미어 치료제를 개발중이다.