카루나의 조현병 치료제 후보 KarXT 2상 임상결과

카루나 파마슈티칼(Karuna Pharmaceuticals)는 조현병 치료제 개발을 목적으로 2009년에 설립되었다. 무스카린 수용체 작용제인 엑사노멜라인(xanomeline)을 기본으로 개발한 KarXT(Karuna-xanomeline-trospium chloride)의 2상 임상결과를 2021년 2월 25일 발표하였다[1].

182명(KarXT 투여 90명, 대조군 92명)의 5주간 임상에서 PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)에서 대조군보다 의미있는 개선이 있었다. 변비, 메스꺼움, 구강 건조, 소화 불량 및 구토 등의 부작용은 대조군보다 높게 나타났고, 졸음, 체중 증가, 안절부절 증상의 발생률은 두 그룹에서 비슷했다. 효능과 안정성에서 긍정적으로 보이나 5주라는 기간과 제한된 인원이 한계점으로 제시되었다. 조현병 치료에서 효능과 안정성을 입증하려면 더 릭고 더 큰 연구가 필요한 것으로 제시되었다.

엑사노멜라인은 1990년 릴리가 조현병 및 AD 치료를 위하여 개발하였으나 부작용으로 개발을 중단하였다. 엑사노멜라인은 M1, M4 무스카린성 아세틸콜린 수용체를 활성화하여 정신병을 치료하지만 위장의 수용체를 공격하여 메스꺼움, 설사, 발한 및 침 분비를 증가시킨다. 카루다는 엑사노멜라인이 무스카린 길항제 트로스피움(trospium)과 결합하여 치료 효과를 손상시키지 않으면서 부작용을 막을 수 있다고 생각했다. 트로스피움은 BBB를 통과하지 않기 때문에 뇌 외부의 모든 자노멜린 효과를 차단한다. 트로스피움은 미국과 유럽에서 과민성 방광 치료용으로 승인 된 무스카린 수용체 길항제이다[3]. 건강한 지원자를 대상으로 한 1상 시험에서 콜린성 이상반응의 발생률은 엑사노멜라인 단독사용보다 엑사노멜라인에 트 로스피움을 첨가했을 때 약 50% 더 낮았다. 이 발견은 치료적 항정신병 용량의 엑사노멜라인으로 뇌 무스카린 수용체를 자극하는 동시에 이러한 부작용을 제한하는 잠재적인 방법을 제시하였다.

카루나 파마슈티칼은 2019년 나스닥에 상장하여 2021년 2월 현재 주가총액은 35억$이다. KarXT의 긍정적인 임상결과가 발표되면서 주가가 상승하고 있다.

조현병 치료제 시장은 2020년 75억 달러로 추정된다. 승인된 치료제 및 개발중인 치료제의 현황은 아래 <표>와 같다.

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[1] Stephen K. Brannan, et al., “Muscarinic Cholinergic Receptor Agonist and Peripheral Antagonist for Schizophrenia,” N Engl J Med 2021; 384:717-726, DOI: 10.1056/NEJMoa2017015

[2] Bodick, Neil C., et al. "Effects of xanomeline, a selective muscarinic receptor agonist, on cognitive function and behavioral symptoms in Alzheimer disease." Archives of neurology 54.4 (1997): 465-473.

[3] McFerren, Scott C., and Alex Gomelsky. "Treatment of overactive bladder in the elderly female: the case for trospium, oxybutynin, fesoterodine and darifenacin." Drugs & aging 32.10 (2015): 809-819.

[4] Kavoussi R, Miller AC, Brannan SK, Breier A. Results of a double-blind, placebo-controlled, tolerability study of KarXT, a novel combination targeting muscarinic acetylcholine receptors using xanomeline with trospium chloride to mitigate cholinergic side effects. Poster presented at American Society of Clinical Psychopharmacology Annual Meeting, Miami Beach, FL, May 29–June 2, 2017.