취약 X 증후군 치료제 연구

취약 X증후군(fragile X syndrome, FXS)은 FMR1(Fragile X mental retardation 1) 유전자의 돌연변이로 지적, 사회적 및 신체적 발달에 영향을 미치는 신경발달장애이다. 남성은 4000명중 1명, 여성은 8000명중 1명의 유병율을 보인다. FMR1 유전자 돌연변이는 FMR 단백질(FMRP)의 손실을 초래한다.

FXS는 뇌에서 신호분자 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)가 감소한다. 테트라 테라퓨틱스(Tetra Therapeutics)는 cAMP 수준을 높여 FXS를 치료하려고 한다. 테트라 테라퓨틱스는 2020년에 시노오기(Shionogi, 塩野義製薬株式会社)가 5억$에 인수하였다. 테트라 테라퓨틱스의 BPN14770은 뉴런에서 세포 내 제2메신저 cAMP의 조절자인 포스포디에스테라제 4D(phosphodiesterase 4D, PDE4D)의 알로스테릭 억제제이다. PDE(phosphodiesterases) 억제는 cAMP/PKA 신호를 증가시킨다. 직접 경로 뉴런에서 주로 작용하는 PDE 억제제는 도파민 D1수용체 작용제처럼 작용하면서 운동기능을 활성화하고 간접 경로 뉴런에서 주로 작용하는 PDE 억제제는 도파민 D2 수용체 길항제처럼 작동하고 운동 기능을 억제한다. BPN14770의 알츠하이머병 2상 임상(NCT03817684)과 FXS 2상 임상(NCT03569631)이 2020년에 실시되었다. FXS 2상 임상은 18~41세 남성 30 명이 등록되었고, Rush대 메디칼센터에서 수행되었다. 임상 결과 부작용은 거의 없는 것으로 나타났고 언어능력이 향상되었다[1].

FXS에서 감소한 FMRP가 엔도칸나비노이드2-아라키도노일글리세롤 (endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol, 2-AG)의 생산을 촉진하기 때문에 엔도칸나비노이드시스템은 FXS에 대한 연구의 표적이 되었다[2]. 칸나비디올인 지네르바 파마슈티컬스(Zynerba Pharmaceuticals)의 자이겔(Zygel, ZYN002)이 1/2상 임상에서 내약성이 우수했으며 FXS가 있는 아동 및 청소년의 불안 및 행동증상을 임상적으로 의미있게 감소시켰다[3]. 지네르바는 FXS 2상 임상(NCT03614663)을 2020년에 실시하였고, 사회적 회피 및 과민성에서 효과가 있었다고 발표하였다[4]. 지네르바는 카나비노이드 기반 신경정신질환 치료제 개발을 목적으로 2007년에 설립되었다. 2015년 나스닥에 상장되었고, 2021년 1월 현재 시가총액은 1억$이다. 자이겔은 경구투여의 문제점을 해결하기 위하여 투명 젤 형태의 경피전달제로 개발되었다.

비만과 과도한 식욕을 개선할 수 있는 제2형 당뇨병 치료제인 메트포르민(Metformin)이 FXS의 치료를 위한 후보약물로 등장했다[5]. 메트포르민은 특허기간이 만료되어 제네릭 의약품 사용이 가능하다. 메트포르민은 중추신경계에서 FXS의 신호전달경로를 정상화하는데 기여할 수 있으며, 이는 mTOR 및 PI3K의 활동을 포함한다. 또한 메트포르민은 포스포디에스 테라제를 억제하여 cAMP 수준을 수정한다. UC Davis에서 2021년 5월 완료예정으로 2/3상 임상(NCT03479476)을 진행중이다.

취약 X의 mGlu 수용체이론은 표적전사체의 번역을 약화시키는 RNA 결합단백질인 FMRP(Fragile X Mental Retardation Protein)이 없는 경우 과도한 mGluR가 존재한다고 가정한다. 전임상연구에서는 mGluR5의 억제가 FXS의 증상을 개선한다는 가설을 뒷받침했다. 이를 기반으로 mGluR5 길항제인 노바티스의 AFQ-056(Mavoglurant)와 mGluR5 NAM인 로슈의 RG-7090(Basimglurant, RO-4917523)이 임상시험을 하였으나 기대하였던 성과를 보이지 못하고 개발이 중단되었다[6].

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[1] Tetra Therapeutics, Press Release, Nov. 20, 2020.

[2] Zieba, Jerzy, et al. "Cannabidiol (CBD) reduces anxiety-related behavior in mice via an FMRP-independent mechanism." Pharmacology Biochemistry and Behavior 181 (2019): 93-100.

[3] Heussler, Helen, et al. "A phase 1/2, open-label assessment of the safety, tolerability, and efficacy of transdermal cannabidiol (ZYN002) for the treatment of pediatric fragile X syndrome." Journal of neurodevelopmental disorders 11.1 (2019): 1-9.

[4] Zynerba Pharmaceuticals, Press Release, Oct. 15, 2020.

[5] Biag, Hazel Maridith B., et al. "Metformin treatment in young children with fragile X syndrome." Molecular genetics & genomic medicine 7.11 (2019): e956.

[6] Youssef, Eriene A., et al. "Effect of the mGluR5-NAM basimglurant on behavior in adolescents and adults with fragile X syndrome in a randomized, double-blind, placebo-controlled trial: FragXis phase 2 results." Neuropsychopharmacology 43.3 (2018): 503-512.