전사인자 기반 치료법

□ 전사인자 기반 치료법 연구


전사(transcription)는 DNA에 적혀 있는 유전정보를 mRNA로 옮기는 과정이다. RNA 중합효소가 이 과정을 맡는다. 기본적으로는 DNA 복제과정 중 한쪽 부분과 유사하나, 전사 과정에서는 한쪽 가닥만을 정보로 삼아 옮겨적고 RNA가 합성된 이후 DNA는 원상복구된다. 전사인자(transcription factors, TF)는 DNA를 청사진으로 삼아 유전 정보를 읽어들이는 역할을 하고, RNA 중합 효소와 결합하여 전사를 조절한다. 활성산소종(Reactive Oxygen Species, ROS)와 활성질소종(Reactive nitrogen Sepeics, RNS)에 의해 조절되는 전사인자인 핵인자 카파비(Nuclear factor-kappa B, NF-κB)는 산화질소 합성효소(nitric oxide synthase, NOS), COX-2, 사이토카인 등의 발현에 영향을 미치고, 이들은 다시 NF-κB를 활성화하여 신경교세포를 자극하고 염증반응을 더욱 가중시킨다. BACE1과 NF-κB는 모두 AD 환자의 뇌에서 증가하며 NF-κB는 BACE1과 APP 유전자를 직접 상향조절한다. NF-κB를 억제하지만 BACE1 또는 APP는 억제하지 않는 미노사이클린과 같은 약물은 이 과정을 역전시킨다. NF-κB 경로의 이상은 신경질환 및 정신질환들에 대해서도 반복적으로 연구되고 있으며, 최근에는 신경교세포에서 산화 효소인 NOX2(NADPH oxidase)가 과활성화된 것이 만성 염증과 신경퇴행에 주된 역할을 하는 것으로 밝혀져 이 효소를 차단하여 신경퇴행성 질환을 치료하고자 하는 시도가 있다. 커큐민(curcumin) 등의 폴리페놀이 NF-κB 신호전달 억제제로 AD 치료제로의 가능성을 제기하고 있다.


□ 전사인자 관련신경정신질환 치료제 기업


아노비스 바이오

아노비스 바이오(Annovis Bio)는 신경퇴행성 질환 치료제 개발을 목적으로 2008년에 설립되었다. APP, 타우 및 aS와 같은 신경 독성 단백질 중 하나의 신경독성 단백질만 표적화하는 접근법이 실패한 것과 달리 아노비스는 이들 단백질의 번역을 차단하는 전략을 택하였다. 연구용 화합물은 NIH의 Nigel Grieg이 발명하였으며, 아노비스는 이 특허기술을 라이센스하였다. 아노비스 바이오의 포시펜(Posiphen, ANVS-401)은 APP mRNA의 5'-비번역 영역을 포함하는 메커니즘을 통해 번역을 억제함으로써 아밀로이드 전구체 단백질의 생산을 감소시킨고, αS mRNA의 번역을 차단한다. APP 5'-비번역 영역은 APP 발현 수준의 내인성 조절을 허용하는 철-반응 요소(iron‐response element, IRE)을 포함한다. 매일 2,000억개의 새로운 적혈구를 생산하려면 헤모글로빈 합성을 위해 20mg의 철이 필요하며 이는 인간의 철 수요의 거의 80%를 차지한다. 철분 섭취, 저장, 이용 및 수출과 관련된 단백질은 조정된 방식으로 규제된다. 그들의 발현을 조율하는 신호 및 조절 메커니즘은 전사조절, mRNA 안정성, 번역 및 번역 후 변형을 포함한다. 철조절단백질1(Iron regulatory protein 1, IRP1)은 철 수송, 저장 및 사용을 위해 단백질을 암호화하는 mRNA의 번역 또는 안정성을 조절하는 세포질 RNA 결합 단백질이다. 철조절단백질(IRP)은 철반응요소(iron-responsive elements, IRE)와 상호작용한다. 철조절단백질-1은 IRE에 결합하여 mRNA와 리보솜의 연관을 방지하여 번역을 하향조절하여 APP(amyloid precursor protein) 수준을 낮춘다. 2021년 9월 완료예정으로 1/2상 임상시험이 진행중이다. 2020년 NYSE 미국 증권 거래소에 상장되었으며 2020년 10월 현재 시가총액은 3,530만$이다.


킾스톤 테라퓨틱스 보호

유전자의 전사 활성화는 항산화반응요소(antioxidant responsive element, ARE)에 의해 매개된다. 전사인자 Nrf2(NF-E2-related factor 2)는 ARE에 결합한다. NRF2는 세포항상성의 마스터 조절자로 간주되는 염기성 류신-지퍼 단백질로 ARE를 공통적으로 공유하는 25 개 이상의 유전자의 기초 및 스트레스 유도 발현을 제어한다. 영국 쉐필드대 신경과학연구소(Sheffield Translational Neuroscience, SITraN)는 뇌 세포 방어 시스템을 활성화시킬 수 있는 새로운 종류의 화합물인 Nrf2-ARE 경로 활성화 분자를 발견하였다. 이 경로의 활성화는 산화스트레스로 인한 세포사멸로부터 세포를 보호한다. 생리적 조건에서 Nrf2는 Keap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)과 결합하여 세포질에 비활성의 형태로 존재한다. 그러나 세포가 산화적 스트레스를 방어해야할 환경에 노출되면, Nrf2는 Keap1로부터 분리되어 핵으로 이동하여 ARE에 결합하고 ARE 의존성 항산화 효소들의 전사 활성을 촉진한다. 이 분자는 일단 활성화되면, 산화 환원 균형을 향상시키고, 미토콘드리아 기능장애를 완화시키며, 미토콘드리아 생합성을 증가시키고, 자가식욕을 향상시키고, 염증을 감소시킬 잠재력을 갖는다. 이 발견이 자금 부족 등 상업적 이유로 파키슨병 치료제로 개발되는 데 장애가 없도록 영국 파키슨병 재단과 쉐필드 대학은 2017년 가상생명공학회사로 킾스톤 테라퓨틱스(Keapstone Therapeutics)를 설립하였다. 영국 파키슨병 재단은 100만 파운드를 투자하고, 쉐필드대에서는 Pamela Shaw 교수와 Richard Mead 교수가 참여하여 과학 지식, 연구 인력 및 연구 시설을 제공한다. 단일 자산 집중으로 인해 연구 단계에서 확인된 잠재적 치료는 적절하게 자금을 조달받을 수 있으며 즉시 임상 시험으로 이동할 수 있다. 이 기능은 작은 생명 공학 회사와 동일하지만 상업적인 목적이 없이 파킨슨 병 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있는 새로운 치료법을 찾는 것이 유일한 목적으로 이 회사는 의약품 발견 전문기업에 자금을 지원하여 이들 분자를 추가로 개발 예정이다.