전립선비대증 치료제의 ATP 활성증가와 PD 발병위험감소 연구

Iowa대 Jacob E. Simmering 교수팀은 미국과 덴마크의 환자 30만명의 데이터에서 테라조신(terazosin, TZ) 사용자의 파킨슨병 발병 위험이 낮음을 밝혀냈다[1].

TZ은 전립선 비대증 및 고혈압 치료제로 사용되는 α1- 아드레날린 수용체 길항제이다. 생화학적, 기능적, 구조적 연구에서 TZ이 ATP 생성효소인 PGK1(phosphoglycerate kinase 1)에 결합하고 활성을 증가시킨다는 사실이 밝혀졌다[2]. TZ는 혈액-뇌 장벽을 가로질러 뇌 세포의 해당 과정과 ATP를 증가시킨다. 또한 동물모델에서 TZ가 MPTP 유도 신경퇴행을 늦추거나 방지하고, 도파민 수준을 부분적으로 복원하고, 운동 기능을 향상시켰다[3].

PGK1에 대한 TZ의 효과는 α1- 아드레날린 수용체에 대한 효과와 무관하다. α1- 아드레날린 길항제인 독사조신(doxazosin, DZ)과 알푸조신 (alfuzosin, AZ)도 유사한 PGK1 결합 모티프를 가지고 있으며 에너지 대사를 향상시키고 PD 모델에서 효과적이다. 그러나 α1- 아드레날린 수용체 길항제인 탐술로신(tamsulosin)은 구조적으로 TZ와 관련이 없으며 에너지 대사를 향상시키지 않으며 PD 모델에서 효과가 없다.

PD 환자에서는 아데노신 삼인산(ATP) 수치 저하와 미토콘드리아 기능감소가 나타난다. 여기서 에너지 대사와 ATP를 증가시키는 요법은 PD의 발병을 예방할 수 있다는 가설이 성립된다.

이 가설을 검증하는 방법으로 실시한 미국과 덴마크의 환자 30만명의 데이터 분석에서 TZ, DZ, AZ 사용자들은 PD 발생위험이 감소한 데 비하여 탐술로신 사용자는 PD 발생위험이 감소하지 않은 것을 발견하였다.

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[1] Simmering, Jacob E., et al. "Association of Glycolysis-Enhancing α-1 Blockers With Risk of Developing Parkinson Disease." JAMA neurology (2021).

[2] Chen, Xinping, et al. "Terazosin activates Pgk1 and Hsp90 to promote stress resistance." Nature chemical biology 11.1 (2015): 19.

[3] Cai, Rong, et al. "Enhancing glycolysis attenuates Parkinson’s disease progression in models and clinical databases." The Journal of clinical investigation 129.10 (2019): 4539-4549.