자폐증 치료제 개발 동향

자폐증(Autism Spectrum Disorder, ASD)은 사회적 및 의사 소통의 지속적인 결함으로 나타나는 신경행동장애이다. 전 세계적으로 ASD의 유병율은 0.62%로 추정되었다. ASD는 유전적 요인과 산전 및 산후 환경의 상호 작용에 기인하는 것으로 보인다. 리스페리돈과 아리피프라졸의 두 가지 약물이 ASD와 관련된 과민성을 치료하기 위해 FDA 승인을 받았지만, 사회적 상호작용장애, 의사소통문제 및 반복적 행동에 관여하는 경향과 같은 핵심 ASD 증상에 대해 FDA승인 표준약물은 없다.

바소프레신 ​​V1A 수용체의 선택적 소분자 길항제인 로슈의 발로밥탄(balovaptan, RG7314, RO5285119)은 2상 시험에서 기대하였던 결과를 도출하지 못하고 개발이 중단되었다. 대신 GABAA α5 수용체 양성 알로스테릭 조절제(PAM)인 RG7816(RO7017773)가 2023년 9월 완료예정으로 2상 임상이 진행중이다(NCT04299464). 관련 연구로 영국 KCL(King's College London) Jamie Horder 교수팀이 2013년 양전자 방출 단층촬영(PET)을 사용하여 ASD에서 GABAA α5 결핍의 초기 증거를 제공하였다.

씨사이드 테라퓨틱스(Seaside Therapeutics)는 GABA-B 작용제인 STX-209를 자폐증 치료제로 3상 임상을 하였었고(NCT01706523), 로슈가 씨사이드와 제휴하여 공동개발을 발표하였으나, 2013년 임상실패로 개발이 중단되었다.

미국 보훈처(US Department of Veterans Affairs)는 2017년 “신경 질환의 진단, 예방 및 치료 방법(Method for diagnosing, preventing, and treating neurological diseases, US9707207B2)”을 특허등록하였다. 이 발명은 환자의 위장관에서 디설포비브리오(Desulfovibrio) 과증식과 관련된 자폐증을 치료하는 방법을 제공한다. 이 발명의 프로바이오틱 치료법은 건강한 사람에게서 발견되는 일반적인 비율로, 장내 미생물이 구성되도록 고안하였다.

엑시얼 바이오테라퓨틱스(Axial Biotherapeutics)는 CalTech Sarkis Mazmanian 교수와 Paul Patterson교수의 연구를 기반으로 2016년에 설립어 5,950만$의 투자를 유치하였다. Paul Patterson교수는 임신기간중 발열이 지속되는 여성은 자폐아를 가질 확률이 최대 7배로 높다는 데이터를 보고 자폐증의 원인으로 유전적 요소 이외의 다른 원인이 있을 가능성을 연구하기 시작하였다. 이를 위하여 임신한 쥐에 가짜 바이러스로 인플루엔자 유사증상(flulike symptom)을 유도하였다. 이 실험에서 태어난 쥐들은 인간 자폐증의 주요 특징들을 보여 주었는 데, 이 쥐들의 장내에 클로스트리디아(Clostridia)와 박테로이디아(Bacteroidia)의 두 가지 박테리아가 정상 쥐보다 휠씬 많은 것을 발견하였다. 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis)라는 항염증제 성분으로 알려진 미생물을 투여하여 이 두 가지 박테리아의 수를 정상 쥐 수준으로 변화시키자 자폐증의 증상도 완화되는 것을 발견하였다. 이 연구결과를 2016년 “자폐증 치료를 위한 프로바이오틱스 치료법(Probiotic therapies for autism, US9452189B2)”으로 미국 특허청에 등록하였다. 이 기술은 치료를 필요로 환자를 확인하고, 박테로이데스 속의 박테리아를 포함하는 조성물을 환자에게 제공하여 행동 수행 능력을 향상시키는 방법이다. 이를 기반으로 개발중인 AB-2004는 자폐증(Autism Spectrum Disorder, ASD)를 표적으로 하는 최초의 경구 투여 치료제이다. ASD의 전임상 마우스 모델에서, AB-2004는 4-EPS 및 기타 주요 대사 산물의 요로 수준을 감소 시켰으며, 누액을 개선하고 반복적인 행동, 불안 및 ASD 관련 감각 운동 게이팅 결손을 개선했습니다. 엑시얼은 2020년 12월 AB-2004의 임상 1b/2a 단계에서 긍정적인 결과를 발표했다

아스트로젠(Astrogen)은 2017년 설립되어 미트콘드리아 기능조절로 자폐를 치료하는 AST-001을 개발중이다. 2019년 시리스 A로 50억원, 2020년 시리즈 B로 130억원의 투자를 유치하였다. 확보한 자금은 자폐스팩트럼장에 국내 임상 2상 및 미국 진출에 사용할 예정이라고 밝혔다.

노바티스는 선불금 7500만$과 최대 개발성과금 7억 2천만$을 지불하는 조건으로 2020년 상가모와 자폐증을 포함한 최대3개의 유전자 치료제 개발계약을 체결하였다.