유전자 증강/대체 요법

□ 유전자 증강/대체요법 기반 신경정신질환 치료제 개발역사


신경정신질환의 유전자 증강/대체요법 초기 연구로 Matthew J. During과 Michael G. Kaplitt는 1994년 AAV가 뇌에서 효과적인 유전자 치료제가 될 수 있음을 처음으로 보여주면서, PD의 치료제로서의 가능성을 제시하였다. PD의 고전적인 운동증상은 흑색 선조체 뉴런(nigrostriatal neurons)의 퇴화로 인한 선조체에서의 도파민 결핍 때문이다. 도파민 생합성에서 속도를 제한하는 효소인 티로신 하이드록실라제(tyrosine hydroxylase, TH)는 아미노산 티로신(amino acid tyrosine)을 L-도파로 전환한다. 방향족 L-아미노산 탈탄산효소(Aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC)는 L-도파를 도파민으로 전환시킨다. 또한 GCH(guanosine triphosphate cyclohydrolase I)는 TH의 보조효소인 BH4(tetrahydrobiopterin)의 합성에 중요한 역할을 한다. 따라서 바이러스 벡터를 이용하여 합성효소를 전달하여 도파민 합성을 강화하기 위한 전략이 검토되었다. 조가비핵에서 감소된 도파민 수치는 시상하핵(subthalamic nucleus, STN)의 억제를 유발한다. STN의 증가된 흥분성은 PD의 운동증상을 악화시킵다. PD환자에서 STN 활성을 조절하기 위해 AAV 벡터를 사용하여 억제성 신경전달물질 GABA의 합성에 필요한 글루탐산 탈탄산 효소(glutamic acid decarboxylase, GAD) 유전자를 도입하는 치료법이 현재 테스트되고 있다. PD에서 도파민성 뉴런을 보호하기 위해 바이러스 벡터를 사용한 신경영양인자 전달도 시도되었다. 두 연구자는 1999년 뉴롤로지스(Neurologix)를 설립하였고, 2007년 1상 연구결과를 발표하였다. 뉴롤로지스의 AAV-GAD를 사용하여 PD에 영향을 미치는 신경회로를 선택적으로 변경하는 새로운 비도파민 접근법이다. AAV-GAD는 AAV를 사용하여 GAD 유전자의 사본을 운동제어에 관여하는 뇌영역인 시상하핵(subthalamic nucleus, STN)의 뉴런에 전달한다. GAD는 글루타메이트의 탈카르복시화반응(decarboxylation)을 촉매하는 효소로 정상 뇌에서 주요 억제성 신경전달물질인 GABA의 합성에 필요하다. STN의 뉴런에서 GABA의 생성을 증가시킴으로써 AAV-GAD는 신체 움직임을 제어하는 ​​신경 회로를 정상화하여 파킨슨 병의 운동 증상을 완화시키는 것으로 생각된다. 2010년 완료한 2상 임상시험의 결과에 따르면 AAV-GAD 유전자 요법을 STN 영역에 직접 투여하면 PD환자의 운동능력이 크게 향상되었으며 적어도 1년 동안 유지되는 것으로 나타났다. 2016년 뉴로로지스의 특허, 지적자산 및 기타자산을 벡터 뉴로사이언스(Vector Neurosciences)가 인수하였고, 2018년 벡터 뉴로사이언스를 메이라GTx(MeiraGTx)가 인수하였다. Michael G. Kaplitt는 2001년부터 코넬대교수로 재직중이고, 현재 메이라GTx의 과학자문위원으로 활동중이다. Matthew J. During은 예일, 코넬, 오하이오주립대 교수등을 역임하고, 현재 옥스포드대 방문교수로 재직중이고, 뉴로로지스, 벡터 뉴로사이언스, 오비드 테라퓨틱스(Ovid Therapeutics), 나이트스타 테라퓨틱스(Nightstar Therapeutics) 등을 공동설립하였다. NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)는 2022년 2월 완료예정으로 AAV2-GDNF(Adeno-Associated Virus Encoding Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor) PD 1상 시험을 진행중이다. 세레진(Ceregene)은 UCSD Mark Tuszynski 교수의 연구를 기반으로 2001년 설립되어 퇴행성 신경질환에 대한 신경성장인자(Nerve growth factor, NGF) 치료법 개발에 중점을 두고 있다. 정위수술로 직접 전달되는 세레진의 CERE-110은 뇌에서 NGF의 꾸준한 공급을 생성하기 위해 AAV2를 사용함으로써 알츠하이머에서 기억상실 및 인지감소와 관련된 콜린성 뉴런의 손실을 해결하도록 설계되었다. 2001년, AD에서 NGF 유전자 요법의 임상 시험을 시작하였고, 10년 후까지 NGF와 관련된 부작용은 관찰되지 않았다. 세레진은 2013년 상가모 바이오사이언스(Sangamo BioSciences)가 인수하였다. AD 임상연구에서 CERE-110의 안전성은 문제가 없었으나, 효과적이지 않아 2015년 상가모는 프로그램 종료를 발표했다. 세레진은 PD에서 도파민성 뉴런을 보호하기 위해 바이러스 벡터를 사용한 신경영양인자 전달을 시도하였다. 도파민성 뉴런의 신경영양인자인 뉴르투린(Neurturin)을 발현시키도록 조가비핵 (putamen) 부위에 정위주사(stereotactic injections)로 CERE-120(AAV2-Neurturin [NTN])를 투여하는 2상 임상시험을 2008년에 실시하였으나 운동 증상의 개선 정도에 큰 차이가 없었다. 스페인 바르셀로나 생의학연구소(Institute of Biomedical Research of Barcelona, IIBB) Coral Sanfeliu 박사팀은 2014년 유전자치료 절차를 통해 AD 동물모델에서 GDNF(Glial cell-Derived Neurotrophic Factor) 치료의 효과를 분석했다. 재조합 렌티바이러스 벡터를 사용하여 3xTg-AD 마우스의 해마 성상세포에서 GDNF 유전자를 과발현시켰다. 6개월간 GDNF를 과발현한 후, 10개월된 3xTg-AD 마우스는 보존된 학습 및 기억을 나타내었으며, 대조군은 인지기능 손실을 보였다. GDNF를 과발현하는 MC65 세포가 산화스트레스 및 세포사멸을 감소시켰다.


□ 유전자 증강/대체요법 기업


레젠엑스바이오

레젠엑스바이오(RegenxBio Inc)는 UPenn Jame Wilson 교수의 연구를 기반으로 2009년에 설립되었다. 1999년 유전자치료 임상시험에 참가하였던 18세 소년 Jesse Gelsinger가 치료 4일후 다발성 장기부전 및 호흡곤란으로 사망하여 Jame Wilson 교수는 인간유전자치료연구소(Institute for Human Gene Therapy, IHGT) 소장에서 물러나고 5년간 임상시험 참여가 금지되었었다. 이후 그는 벡터 연구에 몰두하여 300여개의 새로운 AAV를 발견하였다. 연구를 지원하였던 GSK와의 협의를 거쳐 UPenn 바이러스 벡터 센터의 AAV에 대한 권리를 확보하고 이를 상용화하기 위하여 레젠엑스바이오를 설립하였다. 설립자 겸 현 CEO인 Ken Mills는 Jame Wilson 교수의 제자이다. IHGT 부소장이었던 Guangping Gao교수는 2008년 UMass에서 유전자 치료센터를 설립하고 소장이 되었으며, 2014년 보이저 테라퓨특스를 공동설립하였다. 레젠엑스바이오의 독자적인 AAV 유전자 전달 플랫폼인 NAV 기술 플랫폼은 AAV7, AAV8, AAV9 및 AAVrh10을 포함하여 100 개가 넘는 새로운 AAV 벡터에 대한 독점적 권리로 구성된다. 많은 기업들이 레젠엑스바이오의 특허기술을 라이센스받아 사용하고 있다. 노바티스의 졸겐스마도 레젠엑스바이오의 기술을 라이센스한 것으로 레젠엑스바이오는 2018년 노바티스로부터 1억$의 라이센스피를 수령하였다. 레젠엑스바이오와 항체분야의 전문기업인 뉴리뮨은 신경퇴행성질환 치료제 개발을 위한 벡터화된 항체 개발협력을 2019년에 체결하였다. 레젠엑스바이오는 wAMD 및 DR에 대한 일회성 치료제로 RGX-314을 개발중이다. RGX-314는 유리체절제술후에 망막하에 주입한다. RGX-314는 VEGF에 결합하는 항체 단편에 대한 유전자를 코딩하는 NAV AAV8 벡터로 구성된다. 2015년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 10억 7천만$이다.


◾ 패시지 바이오

패시지바이오(PassageBio)는 UPenn Jame Wilson 교수가 유전자 기반 중추신경계 질환 치료제개발을 목적으로 2018년에 공동설립하였다. 공동설립자인자 이사회 회장인 Tadataka Yamada는 GSK의 연구개발책임자로 있을 당시 임상시험 참여가 금지되었던 Jame Wilson 교수에게 벡터 연구자금을 지원하였다. 패시지바이오는 UPenn의 유전자치료 프로그램(Gene Therapy Program, GTP)과 라이센스 계약을 맺고 치료제를 개발하고 있다. FTD 치료제로 개발중인 PBFT02는 AAV1 바이러스 벡터를 사용하여 그라눌린(granulin, GRN) 유전자를 암호화하는 변형 DNA를 환자의 세포에 전달하는 유전자 요법이다. FTD 환자의 약 5~10 %에서 그래뉼린 유전자의 돌연변이로 인해 프로그래눌린(progranulin, PGRN)이 정상인의 30~50% 수준으로 감소한다. 중추신경계에 정상수준보다 높은 수준의 PGRN을 제공하여 뇌척수액 PGRN 수준 범위가 감소한 것으로 관찰된 GRN돌연변이 운반자에서 PGRN결핍을 극복하는 것이 목표이다 2020년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 6억 5천만$이다.


◾ 옥스포드 바이오메디카

옥스포드 바이오메디카(Oxford BioMedica)는 1995년 옥스포드대의 분사기업으로 설립되었다. 옥스포드 바이오메디카가 개발한 LentiVector 플랫폼은 초기 세대 벡터와 관련된 안전성 및 전달 문제를 극복하도록 설계된 고급 렌티 바이러스 기반 유전자 전달 시스템이다. 렌티바이러스는 레트로바이러스(Retroviridae)에 속하는 RNA 바이러스로 숙주에 본인의 게놈을 끼워넣는 것이 특징이다. 렌트는 느리다는 뜻으로 렌티바이러스는 증식 속도가 상대적으로 느린 것이 특징이며, 바이러스 입자 크기는 80∼120 nm정도이다. 일반적인 레트로바이러스와 달리 분열하는 세포뿐 아니라 성장이 멈춘 세포나 분화가 끝난 세포에도 감염 가능하다. 렌티벡터 유전자 전달 플랫폼을 기반으로 유전자조작에 필요한 바이럴벡터를 위탁제조개발하는 것이 옥스퍼드 바이오메디카의 비즈니스 모델이다. 옥스퍼드 바이오메디카는 2013년 노바티스와 렌티벡터 유전자 전달 기술 계약을 체결하였고, 2014년에 선불금 1,400만$ 개발성과금 최대 9천만$의 추가 계약을 체결하였다. 2017년 선불금 1천만$, 개발성과금 최대 1억$의 계약을 맺었고, 2019년에도 최소 7,500만$의 추가 계약을 체결하였다. 옥스퍼드 바이오메디카는 2018년 바이오베라티브(Bioverativ)와 협력 계약을 체결하였다. 선불금 500만$, 개발성과금 최대 1억$의 조건이다. 바이오베라티브는 2018년 사노피가 116억$에 인수하였다. 옥스퍼드 바이오메디카는 PD 치료제 후보물질 OXB-102를 악소반트 사이언스에 라이센스하였다. 선불금 3,500만$, 개발성과금 최대 7억 5760만$ 및 순매출 7~10%의 로열티 등의 조건이었다. 옥스퍼드 바이오메디카는 2018년 런던증시에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 6억 7,834£이다.


◾ 보이저 테라퓨틱스

보이저 테라퓨틱스(Voyager Therapeutics)는 UCSF의 Krystof Bankiewicz교수가 UMass Guangping Gao교수, Phillip Zamore교수, 스탠포드대 Mark Kay교수 등과 함께 2014년 유전자치료제 전문기업으로 설립하였다. Krystof Bankiewicz교수는 PD의 진행에 따라 L-도파를 도파민으로 바꿔주는 뇌 내의 AADC(aromatic L-amino acid decarboxylase)라는 효소도 동시에 줄어들게 되면서 L-도파(levodopa)의 약효가 떨어지는 현상을 1986년에 발견하였다. Guangping Gao교수는 1990년대발 UPenn IHGT에서 AAV 발견에 많은 기여를 하였으며, 2008년 UMass에서 유전자치료센터를 설립하고 소장이 된 후 수백개의 AAV를 발견하였다. Phillip Zamore교수는 RNAi 분야의 전문가로 앨라일람 파마슈티칼의 공동설립자이다. Mark Kay교수는 유전자치료제 분야의 전문가로 로직바이오 테라퓨틱스의 공동설립자이다. 보이저 테라퓨틱스의 유전자 치료제 VY-AADC01는 AADC의 유전자를 삽입한 바이러스를 뇌에 주입해서, 뇌 세포의 DNA를 업데이트하여 해당 세포가 AADC를 다시 생산하게 하려고 한다. ALS 치료제로 VY-SDD101, 헌팅턴병 치료제로 VY-HTT01, 프리드리히 운동실조증(Friedreich Ataxia) 치료제로 VY-FTN01, 알츠하이머병 등 타우질환 치료제, 만성통증 치료제로 VY-NAV01 등도 연구개발 중이다. 2019년 뉴로크린 바이오사이언스와 VY-AADC와 VY-FXN01 라이센스 계약을 체결하였다. 뉴로크린이 보이저에게 선불금 1억 6,500만$, 개발성과금 최대 17억$을 지급하는 조건이다. 이 계약하에 공동개발중인 VY-AADC(NBIb-1817)는 AAV2-hAADC(adeno associated viral vector serotype‐2-human AADC enzyme)를 수술로 선조체에 투입한다. 2022년 12월 완료 예정으로 2상 임상시험이 진행중이다. 2015년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 3억 9,340만$이다.


◾ 악소반트 사이언스

악소반트 사이언스(Axovant Sciences)는 헤지펀드 분석가인 Vivek Ramaswamy가 2014년 설립하였다. GSK의 RVT-101(intepirdine), 아레나(Arena)의 RVT-102(nelotanserin) 등을 라이센스 받았으나 임상시험 실패로 2017년과 2018년에 개발중단하였고, 옥스퍼드 바이오메디카의 PD 치료제 후보물질 OXB-102를 라이센스받아 AXO-Lenti-PD로 개발중이다. OXB-102는 내인성 도파민 합성에 필요한 효소를 암호화하는 세 가지 유전자의 전달을 위한 렌티바이러스 유전자요법이다. OXB-102는 효소가 도파민을 생성하고 파킨슨병을 치료하도록 변형된 유전자를 사용한다. 이를 선조체(striatum)에 직접 주사하여 내인성 도파민 공장을 만들도록 하여 파킨슨병의 증상을 치료하고자 한다. 2015년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액 1억 8,964만$이다.


◾ 로직바이오 테라퓨틱스

로직바이오 테라퓨틱스(LogicBio Thereapeutics)는 희귀질환 소아환자를 위한 유전자 치료제 개발을 목적으로 2014년 설립되었다. 세포의 자연적인 DNA 복구 과정을 이용하여 교정 유전자를 환자의 염색체에 직접 통합하는 기술인 제네라이드(GeneRide) 플랫폼을 개발하였다. 2019년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 1억 7995만$이다. 는 희귀질환 소아환자를 위한 유전자 치료제 개발을 목적으로 2014년 설립되었다. 세포의 자연적인 DNA 복구 과정을 이용하여 교정 유전자를 환자의 염색체에 직접 통합하는 기술인 제네라이드(GeneRide) 플랫폼을 개발하였다. 2019년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 1억 7995만$이다.


메이라GTx

메이라GTx(MeiraGTx)는 뉴욕 Mount Sinai 의대 Samuel Waksal 교수가 2015년 설립하였다. 메이라GTx는 완전색맹에 대한 유전자 치료제 후보물질인 AAV-CNGB3과 AAV-CNGA3을 개발 중이다. 2019년 존슨앤드존슨의 자회사 얀센(Janssen)과 유전성 망막질환에 대한 유전자 치료제 개발 계약을 체결하였다. 얀센은 메이라GTx에게 선불금 1억$와 향후 개발성과금 최대 최대 3억 4,000만$를 제공하는 조건이다. 메이라GTx는 2018년 벡터 뉴로사이언스(Vector Neurosciecnes)를 인수하였고, 벡터 뉴로사이언스에서 PD 치료제로 개발중이던 AAV-GAD의 개발을 지속하고 있다. AAV-GAD는 인간 뇌의 주요 억제성 신경전달물질인 GABA의 생성을 증가시키기 위해 글루탐산 데카르복실라제(glutamic acid decarboxylase, GAD) 유전자를 시상하핵으로 전달하도록 설계된 연구 유전자 치료 의약품이다. GAD는 GABA 합성에서 속도제한효소이므로 유전자 요법을 통해 시상하핵 GAD 발현을 증가시키면 운동회로가 정상화되고 PD 환자의 증상이 개선 될 것으로 기대된다. 메이라GTx는 2020년 5월 AAV-GAD의 다양한 구성 요소를 만드는 데 필요한 cGMP등급 제조 프로세스의 시작과 2020년말 또는 2021년초에 IND신청서 제출계획을 발표하였다. 메이라GTx는 2018년에 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액 4억 8,684만$이다.


◾ 프리베일 테라퓨틱스

프레베일 테라퓨틱스(Prevail Therapeutics)은 신경퇴행성 질환에 대한 AAV 기반 유전자치료제 개발을 목적으로 2017년 설립되었다. 프레베일 테라퓨틱스는 PD-GBA및 신경병성 고셔병 환자를 치료하기 위한 PR001을 개발하고 있다. PD-GBA는 GBA1 돌연변이로 인한 PD로 전체 PD 인구의 7~10%에 영향을 미치며 미국에서만 약 90,000 명의 개인에게 영향을 미친다. 고셔병은 가장 흔한 리소좀 축적장애중 하나이며 전 세계적으로 30,000명당 1명에서 100,000명당 1 명으로 추정된다. PD-GBA와 Gaucher 질병은 동일한 기본 유전 메커니즘을 공유하며 병리학의 연속체를 나타낸다. PD-GBA 및 고셔병에서 질환의 증상과 중증도는 GBA1 돌연변이의 중증도와 수에 의해 유발되는 효소 결핍 수준에 따라 다르다. GBA1은 리소좀 효소 GCase를 암호화한다. PD-GBA 환자는 GBA1의 한 염색체 사본에 돌연변이가 있고 고셔병 환자는 GBA1의 두 염색체 사본에 돌연변이가 있다. 이러한 돌연변이는 GCase의 결핍을 초래하여 중추신경계 세포의 리소좀 기능장애를 초래하며, 이는 PD-GBA 및 고셔병 환자에게 존재하는 염증 및 신경 퇴화로 이어진다. 프리베일 테라퓨틱스는 리젠엑스바이오와 라이선스 계약을 맺고 GBA1에 대한 유전자 인코딩을 제공하는 AAV9를 사용한다. 프레베일 테라퓨틱스(Prevail Therapeutics)의 PR001은 AAV9 바이러스 벡터를 이용하여 GCase를 코딩하는 GBA1 유전자를 환자의 세포에 전달한다. GBA1은 글리코스핑고리피드(glycosphingolipids, GSLs) 분해에 관여하는 리소좀 효소인 글루코세레브로시다아제(glucocerebrosidase, GCase) 효소를 암호화한다. PR001은 GBA1 돌연변이와 관련된 PD 및 고셔병을 위해 개발되고 있다. 이 치료법은 뇌 기저에 있는 뇌척수액으로 채워진 수조에 1회 주사한다. 2026년 8월 완료예정으로 1/2상 임상시험이 진행중이다. 프리베일 테라퓨틱스는 2019년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 3억 5,100만$이다.


◾ 산가모 테라퓨틱스

산가모 테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics)는 유전자 의약품 개발기업으로 1995년에 설립되었다. 2013년에 세레진을 인수하였다. 상가모 테라퓨틱스가 개발한 징크 핑거 단백질(zinc finger protein, ZFP) 전사 기술은 DNA 수준에서 AAV와 함께 전달돼 DNA 배열과 결합하면 ZFP에 부착된 전사억제인자가 특정 유전자 발현을 선택적으로 억제하거나 활성화시키는 기술이다. 산가모가 화이자와 2017년 체결한 SB-525를 포함한 혈우병 유전자치료제 개발 계약은 선불금 7천만$과 개발성과금 최대 4억 7500만$를 화아지가 산가모에 지불하는 조건이다. 상가모 테라퓨틱스는 2018년에 화이자와 C9ORF72 유전자 변이와 연관된 ALS와 FTD 유전자 치료제 공동 개발계약을 체결하였다. 화이자가 산가모에 선불금 1200만$과 개발성과금 최대 1억 5천만$과 순매출에 따른 로열티를 지급하는 조건이다. 산가모 테라퓨틱스는 2020년 바이오젠과 신경퇴행성 질환 치료제 개발 협력계역을 체결하였다. 타우병증 치료제로 개발중인 ST-501과 시누클레인병증 치료제로 개발중인 ST-501 등을 포함하는 이 계약은 선불금 3억 5천만$과 개발성과금 최대 23억 7천만$을 바이오젠이 산가모에 지불하는 조건이다. 산가모 테라퓨틱스는 2020년 노바티스와 ASD 및 지적장애를 포함한 신경발달장애 유전자 치료제 개발 협력계역을 체결하였다. 선불금 7,500만$과 개발성과금 최대 7억 2천만$을 노바티스가 산가모에 지불하는 조건이다. 2001년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 15억$이다.


애드버튬 바이오테크놀로지

아발란체 바이오테크논로지(Avalanche Biotechnologies)는 안과질환 유전자치료제 개발을 위하여 2006년 설립되었다. 2016년 유전자 치료제 전문기업인 아나푸나 테라퓨틱스(Annapurna Therapeutics)와 합병후 회사명을 애드버툼 바이오테크놀로지(Advertum Biotechnologies)로 변경하였다. 초기 제품인 AVA-101은 기대했던 효능을 보이지 못하고, 임상시험을 종료하였다. 그 후 차세대 AAV2 벡터(AAV2.7m8)를 사용한 ADVM-022을 개발중이다. ADVM-022는 장기간의 효능을 제공하고 빈번한 항-VEGF 주사의 부담을 줄이고 환자의 순응도를 최적화하며 wAMD 및 당뇨병성 망막증 환자의 시력 결과를 개선하도록 설계된 유리체 강내 1 회 주사로 투여된다. 2014년 나스닥에 상장되었고 2020년 10월 현재 시가총액은 9억 3,634만$이다.


◾ 헤메라 바이오사이언스

헤메라 바이오사이언스(Hemera Biosciences)는 Tufts대 Rajendra Kumar Singh 교수가 AMD 치료를 위한 항-보체 유전자 기반 요법을 개발하려고 2010년 설립하였다.HMR59(AAVCAGsCD59)는 AAV2 벡터를 사용하며 보체 경로에 영향을 미치도록 설계되었다. 보체의 과잉 활동은 AMD의 원인으로 생각된다. AMD 환자는 보체로 인한 손상으로부터 세포를 보호하기 위해 망막에 존재하는 CD59가 적다. CD59는 세포의 원형질막에서 발견되는 보호 단백질이다. CD59는 신체의 비특이적 면역 반응의 일부로 작용하는 보체라고 하는 신체의 자연적인 염증성 캐스케이드로부터 세포를 보호한다. 단일 유리체내 주사로 눈에 주입된 HMR59는 망막세포가 sCD59라고 하는 가용성 형태의 CD59를 만드는 능력을 증가시킨다. 가용성 CD59는 망막내에서 순환하여 보체가 망막을 더 손상시키는 것을 차단한다. 2021년 2월 완료 예정으로 1상 임상시험이 진행중이다.


◾ 레트로센스 테라퓨틱스

레트로센스 테라퓨틱스(Retrosense Therapeutic)는 Wayne 주립대학 Zhuo-Hua Pan 교수의 연구를 상업화하기 위해 2009년 설립되었다. Pan 교수는 뇌와 달리 눈은 투명하고 빛에 민감하므로, 별도의 하드웨어 또는 광섬유 케이블 없이 광유전적 치료를 할 수 있는 부분이라는 점을 인식하고, 빛에 민감하지 않은 내부 망막 뉴런을 유전적으로 변환하여 빛에 민감한 세포로 만들어 광수용체(photoreceptors)가 없는 망막에 대한 빛 민감성을 회복시키려는 전략을 채택하였다. ChR2(channelrhodopsin-2)라 불리는 녹조류에서 광수용체 유전자를 전달하는 바이러스를 사용하여 ChR2가 내부 망막 뉴런을 빛에 민감하게 만들고 뉴런에서 장기간 지속되어 궁극적으로 빛에 대한 반응을 회복시키고자, 색소성 망막염 및 노화 관련 건식 황반변성으로 시력을 상실한 환자의 시력 회복을 위해 개발된 광유전 유전자 치료제인 RST-001에 대한 인간 임상 시험을 2016년 시작하였다. 이후 앨러간이 6천만$에 레트로센스를 인수하였다.


◾ 다이노 테라퓨틱스

다이노 테라퓨틱스(Dyno Therapeutics)은 하바드 George Church 교수 연구실에서 개발된 기술을 기반으로 2018년에 설립되었다. 다이노가 개발한 캡시드맵(CapsidMap) 플랫폼은 새로운 아데노 관련 바이러스 전달체 캡시드(바이러스 전달체들의 세포 표적화 단백질 껍질)를 식별하고, 조직 표적화 및 면역회피 전략을 최적화하면서 일괄적인 역하(packaging capacity)와 제조 용이성을 획기적으로 개선한다. 최신 DNA 라이브러리 합성 및 차세대 DNA 시퀀싱 기술을 적용해 대량으로 체내 유전자 전달 특성을 측정한다. 2020년 노바티스와 안질환 유전자 치료제 연구·개발을 위해 최대규모 20억$의 AAV 벡터 발굴 계약을 체결하였다. 다이노는 캡시드맵 AI 및 기계학습 플랫폼으로 보다 개선된 AAV 캡시드를 찾아주기로 합의했다. 2020년 로슈와 최대 규모 19억$의 라이센스 계약을 체결하였다. 다이노 테라퓨틱스 측은 유전자 치료제의 기능성이 향상된 새로운 아데노 관련 바이러스 전달체 캡시드를 설계하는 부분을 맡기로 했다.◾ 스크라이브 테라퓨틱스스크라이브 세라퓨틱스(Scribe Therapeutics)는 UC Berkeley Jennifer Doudna 교수의 연구를 기반으로 2018년에 설립되었다. Jennifer Doudna 교수는 게놈편집방법인 CRISPR-cas9 기술을 개발하였고, 이 업적으로 2020년 노벨상을 수상하였다. 2020년 바이오젠과 CRISPR 기반 ALS 치료법 ​​개발 계약을 체결하였다. 선불금은 1,500만$이고 개발성과금은 최대 4억$에 달한다. 스크라이브 테라퓨틱스의 XE(X-editing) 기술은 향상된 활성, 특이성 및 전달성을 가진 CRISPR 약물을 생성할 수 있고, CRISPR/Cas9의 변형을 사용하여 바이러스 벡터를 사용하여 전달하기 쉽고 신체의 유전자를 수정하는 데 더 효율적이다.


◾ 솔리드 바이오사이언스

솔리드 바이오사이언스(Solid Biosciences)는 2014년 설립되어 DMD 치료제를 개발하고 있다. 워싱턴대 Jeffrey Chamberlain 교수와 미주리대 Dongsheng Duan 교수의 연구를 기반으로 개발중인 SGT-001은 환자 근육의 기능적 디스트로핀 단백질 발현을 복원하기 위한 AAV 매개 유전자 치료제이다. 2018년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 1억 8256만$이다.


◾ 유니큐어

유니큐어(uniQure)는 2012년 네덜란드 암스테르담에서 설립되었다. 지단백 지질분해효소 결핍증(Lipoprotein lipase deficiency, LPLD)이라는 희귀 유전질환 치료제로 글리베라(Glybera)가 2012년 유럽의약청(EMA)의 승인을 획득하였다. 그러나 100만$ 이상의 높은 가격으로 인하여 수요는 많지 않아 5년의 승인기간 동안 치료받은 환자는 1명에 불과하였다. 이에 5년이후 재승인을 요청하지 않았고, 미국에도 승인을 요청하지 않았다. 유니큐어는 HD 치료제로 AMT-130을 개발중이다. AMT-130은 AAV5 벡터를 사용하며, 1/2상 임상시험이 진행중이다. 2014년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 18억$이다.


□ 유전자 증강/대체요법 치료제분야 진출 종합제약기업


◾ 화이자

화이자(Pfizer)는 1849년 미국 뉴욕에서 설립되었다. 2019년 매출 518억$이었다. 신경과학부분의 매출은 2017년 64억$에서 2019년 41억$로 감소하였으며 2020년에는 23억$로 감소할 것으로 예상된다. 2018년 화이자는 신경과학분야 연구 활동을 줄이기로 결정하면서 상업화 전단계의 신경과학 자산 포트폴리오를 세레벨에게 양도하였다. 조현병 치료제로 2001년 FDA 승인을 받은 지프라시돈(Ziprasidone, 상품명; 게돈 Geodon)은 화이자에서 개발하였다. 지프라시돈은 강력한 세로토닌 5-HT2A 및 도파민 D2 수용체 길항제로 독특한 신경전달물질 수용체 결합 프로파일을 갖는 비정형 항정신병약이다. 화이자는 게돈을 포함한 여러 약물의 마케팅에 대한 민형사 소송에 대한 합의금으로 23억 달러를 2009년에 지불하였다.화이자의 셀레콕시브(celecoxib, 상품명: Celebrex)는 COX-2 억제제이자 비 스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)로 1999년에 류마티스 관절염 치료용으로 미국 FDA 승인을 받았고, 현재는 제네릭 의약품으로 사용가능하다. 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase, COX)는 아라키돈산을 프로스타글란딘으로 전환시키는 효소이다. 프로스타글란딘은 염증을 매개하고 처리된 조직에서 종양 성장과 혈관 형성을 촉진하고 면역감시를 억제한다. COX의 약제학적 억제는 염증과 통증의 증상을 완화시킬 수 있다. NSAID(non-steroidal anti-inflammatory drugs) 중에서 COX-1과 COX-2의 비가역적 억제제로 알려져 있는 아스피린(aspirin, acetyl-salicylic acid)은 여러 임상연구들에서 기존의 항우울치료에 병합요법으로 사용하였을 때 항우울효과가 있는 것으로 확인되었다. 셀레콜시브를 우울증 보조치료제로 개발하기 위한 임상시험에서 유의미한 결과를 보여 보조제가 될 가능성을 보여 주었다. Abl 및 Src 티로신 키나제의 경구억제제인 보스티닙(Bostinib)은 만성 골수성 백혈병의 치료제로 2012년 승인되었다. 전임상모델에서 보스티닙은 또한 αS, 타우, β아밀로이드 등의 신경독성단백질의 수준을 감소시키고 신경퇴행모델에서 운동 및 인지행동을 개선하였다. 보수티닙의 사용은 뉴런에서 신경독성단백질 응집체를 제거하기 위해 자가포식을 촉진하는 새로운 전략이다. AD 치료제로 개발하기 위한 2상 임상시험이 2021년 8월 완료예정으로 진행중이다. 화이자는 유전자 치료제 분야에의 진출을 위하여 많은 협력 계약을 맺었다. RNAi 치료제인 PF-655는 쿼크 파마슈티칼로부터 라이센스 받아 AMD 치료제로 개발중이다. 2016년 웨이브라이프 사이언스와 화이자는 유전자 치료제 연구개발 협력 계약을 체결하였다. 선불금 4천만$과 개발성과금 최대 8억 7100만$의 조건이었다. 산가모가 화이자와 2017년 체결한 SB-525를 포함한 혈우병 유전자치료제 개발 계약은 선불금 7천만$과 개발성과금 최대 4억 7500만$를 화아지가 산가모에 지불하는 조건이다. 상가모 테라퓨틱스는 2018년에 화이자와 C9ORF72 유전자 변이와 연관된 ALS와 FTD 유전자 치료제 공동 개발계약을 체결하였다. 화이자가 산가모에 선불금 1200만$과 개발성과금 최대 1억 5천만$과 순매출에 따른 로열티를 지급하는 조건이다. 화이자는 2019년 악시아 테라퓨틱스의 AKCEA-ANGPTL3-LRx 라이센스 계약을 체결하였다. 이 약물은 제2형 당뇨병 치료제로 개발중인 ASO 인데 선불금 2억 5천만$, 개발성과금 최대 13억$의 조건이며, 해당금액은 악시아와 아이오니스가 나누게 된다. 정맥주사 DMD 유전자치료제로 개발중인 화이자의 PF-06939926은 단축된 버전의 인간 디스트로핀 유전자(미니 디스트로핀)를 운반하는 연구용 재조합 AAV9 캡시드 정맥주사제이다. 인간 디스트로핀 유전자가 너무 커서 AAV9 캡시드에 맞지 않기 때문에 베커 근이영양증과 같은 경증 질환 환자와 유사한 근육 기능을 유지하는 데 도움이 될 수 있는 미니 디스트로핀이 개발되었다. 유전자 증강요법 전략에서 추가할 유전자의 크기를 고려하는 것이 중요하다. 평균적으로 인간 유전자의 크기는 ~ 29kb로, 유전자 치료에 일반적으로 사용되는 대부분의 바이러스 벡터에 대해 전체 유전자를 패키징할 수 없다. 이 문제를 피할 수 있는 한 가지 형태는 상보성 DNA(complementary DNA, cDNA)만 사용하는 것이다. cDNA는 평균적으로 ~ 2.5kb이므로 모든 바이러스 벡터에 포장할 수 있다. 2018년 임상시험에서 심각한 이상반응(serious adverse events, SAE)이 모두 2 주 이내에 완전히 해결되었다. 2027년 완료예정으로 3상 임상시험이 진행중이다. 2020년 10월 현재 화이자의 시가총액은 2044억$이다.


◾ 노바티스

노바티스(Novatis)는 1996년 시바가이기와 산도즈의 합병으로 설립되었다. 2019년 매출은 448억$이었다. 2011년 노바티스는 스위스 바젤의 신경과학 연구부서를 폐쇄하고 2013년에 미국 메사츄세스 케임브리지에 신경과학 부서를 설립하고 정신질환의 유전학적 연구 등을 수행하고 있다. 노바티스는 유전자치료제분야의 진입을 위하여 많은 협력계약을 체결하였다. 2010년 퀴크 파마슈티칼과 QPI-1002의 라이센스 계약을 체결하였다. QPI-1002는 스트레스 반응 유전자인 p53의 발현을 일시적으로 억제하도록 설계되었으며 인체에 전신 투여되는 최초의 합성 siRNA이었다. 선불금 1천만$과 최대 개발성과금 6억 7천만$의 조건이었다. 2013년 옥스퍼드 바이오메디카와 렌티벡터 유전자 전달 기술 계약을 체결하였고, 2014년에 선불금 1,400만$ 개발성과금 최대 9천만$의 추가 계약을 체결하였다. 2017년과 2019년 확장 추가계약을 체결하였다. 2018년 아벡스스(AveXis)를 87억$에 인수하였다. 2019년 악시아와 AKCEA-APO(a)-LRx(TQJ230) 라이센스 계약을 체결하였다. 이 약물은 심혈관 치료제로 개발중인 ASO인데, 선불금 1억 5천만$, 개발 성과금 최대 16억$의 조건이다. 2020년 다이노 테라퓨틱스와 안질환 유전자 치료제 연구·개발을 위해 최대규모 20억$의 AAV 벡터 발굴 계약을 체결하였다. 다이노는 캡시드맵 AI 및 기계학습 플랫폼으로 보다 개선된 AAV 캡시드를 찾아주기로 합의했다. 또한 2020년 산가모 테라퓨틱스와 ASD 등 신경발달장애 유전자 치료제 개발 협력계역을 체결하였다. 선불금 7,500만$과 개발성과금 최대 7억 2천만$을 노바티스가 산가모에 지불하는 조건이다. 2018년 인수한 아벡시스가 개발한 졸겐스마(Zolgensma, 성분명: Onasemnogene abeparvovec)는 2019년 미국 FDA 승인을 받았다. 졸겐스마가 승인되고 한 달 후, FDA에 제출된 바이오신약 승인 신청서(BLA, Biologics license application)에 조작된 데이터가 포함됐다고 고백하였다. 문제가 된 효능 평가는 인간 대상이 아닌, 동물에서 수행된 제품 테스트의 일부로 인간을 대상로 한 임상시험에서 얻은 데이터에는 영향을 미치지 않았을 것이라 판단되었다. FDA는 졸겐스마에 대한 안전성 및 효능에는 의심을 하지 않았고, 인간을 대상으로 한 임상에 영향을 미치지 않았음을 분명히 하고 사건을 종결하였다. 정맥주사제 졸겐스마는 SMN1 유전자를 AAV-9 바이러스로 환자에게 넣는다. 졸겐스마는 아벡시스가 개발하였으며, 2018년 노바티스가 아벡티스를 인수하였다. 졸겐스마는 미국에서 200만$이상으로 가격이 책정되었으며, 2020년 일본에서 공적의료보험 약가가 일본에서 사상 최고가인 1억6707만엔으로 결정됐다. 2019년 약 200명의 유아가 졸겐스마 치료를 받아 노바티스의 졸겐스마 매출이 3억 6천만$이 되었다. 졸겐스마는 1회 투여로 끝나기 때문에 기존약의 11배 금액이 기준이 됐다. 또 효과가 높은 점에서 60%의 가산이 붙었다. 졸겐스마는 AAV9 캡시드 벡터와 함께 정맥내(intravenous, IV) 1회 투여된다. 벡터는 혈액-뇌 장벽을 통과하여 유전자를 중추신경계의 운동뉴런세포로 운반한다. 2016년 SMA 치료제로 승인된 바이오젠의 뉴시너센(nusinersen)은 ASO로 전신 전달시 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않고 중간 반감기가 163일이므로 평생 반복되는 척수강 내 주사를 통해 중추 신경계로 직접 전달되어야 하는 데 비하여 1회 주사로 치료가 가능하다는 점이 장점이다.바이러스성 유전자 벡터의 전신 투여는 혈액에서 척수로 치료 분자의 장기 전달을 위한 최적의 수단을 제공할 것이지만, 이러한 접근법은 혈액-뇌 장벽(Blood-brain barrier, BBB)의 존재에 의해 방해된다. 프랑스 Genethon의 Martine Barkats 박사는 scAAV9(self-complementary AAV9)를 설계하고 이를 말초에 주사하였는데, 이것이 중뇌 신경계의 다른 세포뿐만 아니라 혈액-뇌 장벽의 횡단 및 운동성 호르몬의 대규모 형질 도입을 초래한다는 것을 발견하였다. 이 새로운 비 침습적 절차는 새로운 유전자 치료 프로토콜의 개발로 이어질 수 있었다. 이 연구결과는 2009년에 발표되었고, 2007년에 특허출원하여 2019년에 미국 특허청에 등록되었다. SMA 치료제 개발을 목표로 2013년 설립된 아벡스스(AveXis)가 이 기술을 2018년에 라이센스하였다. 아벡시스는 2018년 노바티스가 인수하였고, 이 전달기술을 활용한 SMA 유전자 치료제 졸겐스마는 2019년 미국 FDA의 승인을 받았다. 암젠과 공동개발한 에레누납(erenumab, AMG334 ,상품명: Aimovig)이 2018년 편두통 치료제로 FDA 승인을 받았다. 에레누맙은 CGRP 수용체에 대한 인간 단일클론항체이다. 2020년 매출은 6억 5,700만$로 예상되었다. S1P1 수용체 작용제인 핑골리모드(Fingolimod, FTY720, 상품명: Gilenya)는 2010년 MS 치료제로 미국 FDA 승인을 얻었다. 핑골리모드를 ALS치료제로 개발하기 위한 2상 임상시험도 2014년에 진행되었다. AD, PD 치료제로 개발하기 위한 임상시험도 진행되었다. 제넨테크가 개발하였고 노바티스가 판매하는 AMD 치료제 라니비주맙(Ranibizumab, 상품명: Lucentis)는 2006년 FDA 승인을 받았다. Abl 티로신 키나제의 경구억제제인 노바티스의 닐로티닙(Nilotinib)은 동물모델에서 αS과 인산화된 타우의 수준을 낮추었고 뇌도파민 증가 및 운동인지능력 향상을 가져왔다. 2023년 5월 완료예정으로 DMB 2상 임상시험이 진행중이다. 핀란드 오리온(Orion)의 COMT(catechol-O-methyltransferase)억제제인 엔타카폰(Entacapone, 상품명:Comtan)은 1999년 미국 FDA의 승인을 얻었고, 노바티스가 판매한다. COMT는 카테콜아민(도파민, 노르에피네프린, 에피네프린)에 존재하는 생물학적 활성 카테콜을 제거한다. COMT 억제제는 레보도파를 분해하는 효소를 방해하여 PD 증상을 완화한다. 2018년 페아 테라퓨틱스(Pear Therapeutic)와 reSET 및 reSET-O 처방 디지털 치료제를 상용화하기 위해 협력관계를 맺었지만 2019년 종료하였다. 2020년 10월 현재 시가총액은 1990억$이다.