유니큐어(uniQure)

2012년 유럽 승인을 획득한 유전자치료제 글리베라(Glybera, alipogene tiparvovec) 연구는 1986년 캐나다 밴쿠버 브리티시컬럼비아대 Michael Hayden 교수의 실험실에서 시작되었다[1]. 이 실험실에 네덜란드 의사인 John Kastelein 교수가 합류하여 지단백 지질분해효소 결핍증(Lipoprotein lipase deficiency, LPLD)을 연구하기 시작하였다. LPLD는 백만명당 1-2명에게 영향을 미치는 드문 질환으로, 결함이 있는 LPL유전자가 기능하지 않는 LPL효소를 만들어 발생한다. LPL효소는 지방대사의 핵심요소로 LPLD 환자는 지방을 처리할 수 ​​없다. 그들은 어린 시절에 심한 복통을 앓고 있으며 성인기에는 재발성 급성 췌장염 등을 겪는다. 기존의 지질강하 약물은 LPL 결핍 치료에 효과적이지 않았으며 환자증상을 관리하려는 시도는 식이지방의 심각한 제한에 초점을 맞추었다. 그러나 식이지방의 엄격한 제한에 대한 LPL 결핍 환자의 경우 질병 증상이 종종 지속되어 환자는 반복적인 입원으로 심한 통증을 느끼고 경우에 따라 치명적인 췌장염이 발생한다. 이를 해결하기 위하여 Michael Hayden 교수는 LPL 유전자 자체에 기반한 LPL 결핍 환자를 위한 새로운 치료 옵션을 구상하기 시작하였다.

John Kastelein 교수는 암스테르담으로 돌아와서 AMC(Academic Medical Center)에서 공동연구를 지속하였다. AMC의 연구원들이 이 연구를 위하여 1998년에 AMT(Amsterdam Molecular Therapeutics)를 설립하였다. 자연적으로 발생하는 절단된 인간 LPL 변이체인 LPL S447X는 생체 내에서 더 높은 활성 때문에 이식 유전자로 선택되었다[2]. 전달 벡터로 AAV2는 당시 자주 사용되는 벡터였다. 그러나 AAV1벡터는 AAV2에서 관찰되는 것보다 훨씬 더 높은 효율로 골격근을 형질도입한다. 골격근이 LPL의 생리적 발현을 위한 부위라는 점을 감안하여 AAV1벡터를 선택하였다[3]. AAV1의 첫 번째 감염성 클론은 1999년 UPenn Jim Wilson 교수의 실험실에서 당시 박사후 연구원인 Weidong Xiao에 의해 특성화되었다[4]. 이후 글리베라(Glybera, alipogene tiparvovec)라고 하는 대량의 AAV1-LPL S447X를 생산하도록 최적화되었다. 글리베라는 동물실험에 성공한 후 2005년 임상시험을 시작하였고, 2009년 EMA 승인을 요청하였다. 이후 AMT의 유전자 치료 사업을 위하여 유니큐어(uniQure)가 2012년 네덜란드 암스테르담에서 설립되었다. 설립직후 글리베라가 LPLD 치료제로 2012년 유럽의약청(EMA)의 승인을 획득하였다. 그러나 LPLD가 100만명당 1명이라는 초희귀질병이고 100만$에 달하는 글리베라의 높은 가격 등의 이유로 글리베라는 상업적으로는 성공하지 못하였다. 미국에서는 판매승인을 하지 않았고, 유럽에서는 2017년 갱신 신청을 하지 않아 현재로서는 판매하지 않고 있다.

현재 유니큐어는 혈우병 치료제로 AMT-061, 헌팅턴병 치료제로 AMT-130을 개발중이다. 유니큐어는 AAV5 벡터를 개발하여 AMT-061 및 AMT-130에는 이 바이러스 벡터를 사용하고 있다.

혈우병 B는 응고인자 IX(FIX)의 결핍을 유발하는 단일 유전자 X-연관 열성 응고장애이다. 인자 IX 농축액은 필요에 따라 또는 예방적으로 투여 할 수 있으나, 지속적인 정맥주사가 필요하다. 유전자 전달은 잠재적으로 기능적 FIX의 지속적이고 지속적인 내인성 생산을 제공하여 혈우병 치료에 매력적이다[7]. AMT-061(Etranacogene dezaparvovec)은 인자IX의 Padua 변이체(FIX-Padua)가 있는 유전자 카세트를 운반하는 AAV5 바이러스 벡터로 구성된다. AMT-061은 CSL 베어링이 선불금 4억 5천만$, 최대 개발성과금 16억$과 최대 20%의 로열티 조건으로 독점 라이센스 계약을 체결하였다. 2024년 8월 완료예정으로 3상(NCT03569891)이 진행중이다. AMT-061은 정맥주입한다.

헌팅턴병(HD)은 헌팅틴(HTT) 유전자에 CAG확장이 축적되어 발생하는 신경퇴행성질환이다. 따라서 돌연변이 HTT(mtHTT)의 발현을 감소시키는 것이 HD 치료를 위한 가장 원천적인 접근법이다. 유니큐어는 HD 치료제로 AMT-130을 개발중이다. 돌연변이 단백질 (mHTT)의 생성을 억제하도록 설계된 마이크로 RNA를 뇌에 직접 전달한다. AAV5-miHTT 유전자 요법은 헌팅턴병 마우스 모델에서 돌연변이 헌팅틴 응집 및 신경기능장애의 억제를 보여주었다[8]. AMT-130으로 치료받은 2명의 환자와 모방수술을 받은 2명의 환자를 포함하여 총 4명의 환자가 연구에 등록되어, 1/2상 임상시험(NCT04120493)이 2026년 5월 완료예정으로 진행중이다.

2015년 BMS와 유전자 기반 심혈관 질환 치료제 개발 계약을 체결하였다. 선불금 5,000만$과 최대 개발상과금 20억$의 조건이었다. 2014년 나스닥에 상장되었으며, 2021년 2월 현재 시가총액은 16억$이다.

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[1] Kastelein, John JP, Colin JD Ross, and Michael R. Hayden. "From mutation identification to therapy: discovery and origins of the first approved gene therapy in the Western world." Human gene therapy 24.5 (2013): 472-478.

[2] Ross, Colin JD, et al. "Long-term correction of murine lipoprotein lipase deficiency with AAV1-mediated gene transfer of the naturally occurring LPLS447X beneficial mutation." Human gene therapy 15.9 (2004): 906-919.

[3] Rip, Jaap, et al. "Gene therapy for lipoprotein lipase deficiency: working toward clinical application." Human gene therapy 16.11 (2005): 1276-1286.

[4] Xiao, Weidong, et al. "Gene therapy vectors based on adeno-associated virus type 1." Journal of virology 73.5 (1999): 3994-4003.

[5] Warner, Evelyn, "Goodbye Glybera! The World’s First Gene Therapy will be Withdrawn," LABiotech(Apr. 20, 2017).

[6] Bosma, Bas, et al. "Optimization of viral protein ratios for production of rAAV serotype 5 in the baculovirus system." Gene therapy 25.6 (2018): 415-424.

[7] Miesbach, Wolfgang, et al. "Gene therapy with adeno-associated virus vector 5–human factor IX in adults with hemophilia B." blood 131.9 (2018): 1022-1031.

[8] Miniarikova, Jana, et al. "AAV5-miHTT gene therapy demonstrates suppression of mutant huntingtin aggregation and neuronal dysfunction in a rat model of Huntington’s disease." Gene therapy 24.10 (2017): 630-639.