위험유전자 기반 치료법

위험유전자 기반 치료법 연구


아폴리포단백질 E(apolipoprotein, ApoE)는 1970년대초 간에서 합성된 혈장 지단백질의 단백질 성분으로 설명되었다. ApoE는 세포에 지질을 재분배하는 데 참여한다. 1991년 듀크대 Allen Roses 교수팀의 Warrem Strimatter가 ApoE 유전자를 찾아냈다. 인간에게 있어서 ApoE 유전자는 2, 3, 4번의 세개의 변종 또는 대립형질을 가지고 있다. 연구팀은 이들 개별 ApoE 대립형질이 알츠하이머 질환을 일으키는데 있어서의 위험에 영향을 주는지를 연구하여 ApoE4 대립형질이 AD의 위험을 증가시킬 수 있다는 연구결과를 1993년에 발표하였다. 일리노이 Rosalind Franklin대 Michelle L. Hastings 교수팀은 아포지단백질 E 수용체 2(Apolipoprotein E receptor 2, ApoER2) 이소폼 발현과 AD 사이의 연관성을 밝히고, ApoER2 엑손 19 스플라이싱 ASO가 AD 치료제로서의 가능성을 제시한 전임상 연구를 2016년에 발표하였다. ApoER2는 뇌발달 및 신경유지에 중요한 신호전달경로에서 기능하며, 중단되면 AD에서 볼 수 있는 것과 유사한 학습 및 기억 결핍으로 이어진다. 또한 AD 모델링 마우스의 뇌에서 엑손19 포함 이소형의 감소를 발견하였다. 이후 엑손19 스플라이싱을 억제하는 관련 단백질의 결합 부위를 차단하는 ASO를 설계했다. 이 ASO로 처리된 마우스가 공간학습작업에서 향상된 성능을 제공한다는 것을 발견했다.


위험유전자 기반 치료법 기업


◾ 짐판델 파마슈티칼

짐판델 파마슈티칼(Zinfandel Pharmaceuticals)은 듀크대 Allen Roses 교수의 연구를 기반으로 2009년에 설립되었다. 그는 ApoE4는 후기 발병 알츠하이머병의 절반을 예측하는 데 유용한 반면 TOMM40은 알츠하이머병의 90%를 예측할 수 있다는 연구를 수행하였다. 2011년 짐판델은 일본 타케다와 임상 실험을 실시하였다. 이 실험은 다케다의 당뇨병치료제인 악토스(Actos)가 AD의 발병을 지연시킬 수 있음을 입증하기 위한 것이었다, 이를 위하여 TOMM40 바이오 마커가 향후 5년 내에 알츠하이머 병이 발생할 위험이 높은 개인을 예측하는 것이 필요하였다. 이 임상실험은 원하는 결과를 얻지 못하고 2018년 1월 중지를 발표하였다.


◾ 이스케이프 바이오

이스케이프 바이오(E-scape Bio)는 UCSF Robert Mahley 교수의 연구를 기반으로 2015년 설립되었고 1억 8710만$의 투자를 유치하였다. 신경 세포는 ApoE4를 침입자로 간주하여 공격하고 중요한 세포 구조를 파괴한다. Robert Mahley 교수는 Yadong Huang 박사와 함께 ApoE4 단백질의 구조를 ApoE3의 구조처럼 변경시켜 ApoE4의 해로운 영향을 완화할 수 있는 방법을 연구하였고, 이 연구를 기반으로 이스케이프 바이오에서 ApoE4 단백질 구조를 변경시켜 정상 ApoE 기능을 회복시키는 소분자 알로스테릭 조절자를 개발중이다. ApoE4를 표적으로 하는 치료제외에 다른 치료제로 ESB1609은 S1P(sphingosine 1-phosphate)5 수용체 작용제이다. ESB1609는 PD 치료제로 개발하기 위한 1상 임상시험중이다. SIP는 혈관 및 면역체계의 주요 조절자이다. 혈관계에서 S1P는 혈관신생, 혈관안정성 및 투과성을 조절하고, 면역계에서는 T세포와 B세포 이동(trafficking)을 조절한다. S1P 수용체는 S1P1–S1P5의 다섯가지가 있다. S1P5의 활성화는 여러 중추신경계 지질 수송체를 상향 조절하고 스핑고신 인산염 수준을 정상화하고 신경퇴화의 여러 전임상 모델에서 응집이 발생하기 쉬운 단백질의 제거를 촉진하는 것으로 나타났다. ESB5070은 G2019S LRRK2 변이체를 보유한 PD 환자의 치료를 위해 개발중인 LRRK2 G2019S 키나제 억제제이다. LRRK2 변이체와 건강한 버전을 구별하지 않는 비선택적 키나제 억제제는 전임상 독성연구에서 신장 및 폐 독성을 유발했다. 이스케이프의 G2019S 선택적 소분자 억제제는 전임상 모델과 인간 혈액 세포에서 건강한 LRRK2 단백질을 절약하면서 과도하고 인과적인 키나아제 활성을 줄이는 능력을 보였다.


◾ 프로텍트 테라퓨틱스

프로텍트 테라퓨틱스(Protekt Therapeutics)는 이스라엘 Heifa대학 Kobi Rosenblum교수의 연구를 기반으로 2015년 FutuRx 인큐베이터에 설립되어 치매환자의 인지 증상 발병을 지연시킬 수 있는 약물을 연구중이다. Kobi Rosenblum교수는 장기 기억의 생성에 필요한 새로운 단백질의 형성을 조절하는 elF2 단백질의 비정상적인 활동과 인간 유전자 Apo4를 보유한 마우스 사이의 연관성을 발견하였다. ApoE4는 알츠하이머 병의 주요 위험 요인으로 ApoE4를 보유한 쥐들은 인지기능 손상을 보였는데, 분자 검사 결과, 단백질 elF2가 인산화되어 다른 단백질인 ATF4에 대한 RNA의 발현 증가 등을 통하여 기억의 통합과 관련된 추가 유전자의 발현을 지연시킨다.