오렉신 수용체 기반 신경정신질환 치료제 개발

오렉신(Orexin, hypocretin)은 식욕과 각성에 관련된 측면 시상하부 및 전전두엽 피질에서 분비되는 신경 펩티드이다. Tsukuba대 Masashi Yanagisawa 교수팀이 1998년에 이를 발견하고 식욕을 의미하는 그리스어 orexis를 기반으로 오렉신으로 명명하였다. 같은 시기에 이를 발견한 스크립스 연구소 J. Sutcliffe 교수팀은 이 물질이 시상하부(hypothalamus)에서 발견되고 장내 호르몬 세크레틴(secretin)과 약간 유사성하다는 점에서 하이포크레틴(hypocretin)이라 명명하였다. 오렉신은 알츠하미머병 뇌척수액에서 비정상적으로 상승한 것으로 보고되었다. 오렉신 길항제는 금단 증후군(withdrawal syndrome)에서 교감과잉활동(sympathetic over-activity)을 현저히 감소시키고, 수면패턴을 개선한다.

오렉신 수용체 길항제인 머크의 수보렉산트(Suvorexant, 상품명: Belsomra)는 불면증 치료제로 2014년 FDA 승인을 받았다. 2018년 완료된 AD 환자의 불면증 치료를 위한 3상 임상시험에서 수면시간 개선효과를 보여, AD 환자의 불면증 치료를 포함하도록 FDA 승인의 범위를 확장하였다. 오렉신 수용체 길항제인 에자이의 렘보렉산트(lemborexant, 상픔명:Dayvigo)는 2019년 불면증 치료제로 FDA 승인을 받았다. 렘보르산트는 AD과 관련된 불규칙 수면-각성 리듬 장애 (irregular sleep-wake rhythm disorder, ISWRD)의 치료제로 연구되고 있다.

스위스의 제약사 이도르시아(Idorsia)는 올렉신수용체 2종의 서브타입 OX1R 및 OX2R의 길항제인 ACT-541468(Daridorexant)를 불면증 치료제로 개발중이다. 이 물질은 스위스 제약사 악텔리온(Actelion)이 개발중이었고, J&J의 악텔리온 인수이후 분리된 이도르시아에서 개발을 지속하고 있다. J&J는 이도르시아의 지분을 9.9% 보유하고 있다. 이도르시아는 2020년 8월 3상 임상의 긍정적 결과를 발표하였다. 2019년에는 일본 모치다제약이 ACT-541468에 대한 라이센스 계약을 체결하였다.

미네르바 뉴로사이언스와 얀센이 공동으로 개발중인 셀토렉산트(Seltorexant, JNJ-42847922, MIN-202, JNJ-922)는 오렉신 2 수용체 길항제이다. 2019년 2b상 임상시험에서 지속적 수면(Latency to Persistent Sleep, LPS)에 대해 유의미한 개선을 보여주었다. SSRI나 SNRI에 부적절하게 반응한 우울증 환자를 대상으로 보조요법으로도 유의미한 개선을 보여주었다.

타케다는 오렉신 2형 수용체(OX2R) 작용제인 TAK-925와 TAK-994를 기면증 치료제로 개발중이다. 2019년 1상 TAK-925의 1상 연구결과를 발표하였다.

소세이 헵타레스는 2019년 벤처캐피탈 메디치와 협력하여 분사기업으로 오렉시아(Orexia)와 이넥시아(Inexia)를 설립하였다. 오렉시아는 구강 치료제를 이넥시아는 비강흡입제를 개발중이다.

이올라스 테라퓨틱스(Eolas Therapeutics)는 오렉신1수용체 길항제인 AZD4041을 중독치료제로 개발하려는 1상 연구를 진행중이다(NCT04076540). 이올라스 테라퓨틱스는 마운트시나이 아이칸 의대 Paul Kenny 교수가 중독치료제 개발을 위하여 설립하였다.