엔젤만 증후군(Angelman syndrome) 관련 특허

엔젤만 증후군(Angelman syndrome)은 심각한 발달지연 및 학습장애를 특징으로 하는 희귀한 유전 및 신경장애이다. 유병률은 일반 인구의 12,000-20,000명중 약 1명으로 추정된다. 주요 임상증상은 심각한 발달지연, 언어장애, 간질, 운동 및 균형문제, 발작웃음 등이다. 유비퀴틴 E3효소 Ube3a를 인코딩하는 유전자 UBE3AE3 (ubiquitin protein ligase) 발현의 결핍이 엔젤만 증후군을 유발한다.

사우스 플로리다대의 “Angelman 증후군에 대한 유전자 치료 접근법을 위해 변형된 ube3a 유전자(US20180104358A1)”는 2015년 출원되어 2021년 현재 미결상태이다. 이 발명에서는 세포에서 분비를 허용하고 인접한 신경세포에 의한 흡수를 허용하는 추가 서열을 가진 Ube3a 단백질을 생성했다. 이것은 기능적 E6-AP 단백질을 뉴런에 부여하고 질병 병리를 개선한다.

텍사스 A&M대의 “엔젤만 증후군 안티센스 치료(US20200370046A1)”는 2017년에 출원하여 2021년 현재 미결상태이다. 이 발명의 ASO는 UBE3A-AS의 전사를 종결시키고 부계 UBE3A 대립유전자의 발현을 재활성화시키기 위해 이 영역을 표적화하도록 설계되었다. UBE3A-AS의 5'-말단을 표적화하는 이들 ASO는 UBE3A-AS 전사를 중단시키고 부계 UBE3A 대립유전자를 발현할 수 있다. SNHG14는 UBE3A-AS를 비롯한 몇몇 상이한 RNA를 암호화하는 다시스트론성 전사체이다

오비드 테라퓨틱스는 “Angelman 증후군 치료에 MIR-92A 또는 MIR-145 사용(US10704048B2)”을 2020년 미국 특허청에 등록하였다. SNHG14 (Small Nucleolar RNA Host Gene 14)는 UBE3A 발현을 억제하고[1], MIR-92A는 SNHG14의 발현을 억제한다[2].

로슈는 “부계 ube3a 발현을 유도하기 위한 올리고뉴클레오티드(US10718753B2)”를 2020년 미국 특허청에 등록하였다. 이 올리고뉴클레오티드는 SNORD109B 하류의 SNHG14 긴 비-암호화 RNA에 하이브리드화됨으로써 UBE3A 부계 대립유전자의 억제유전자를 표적화하여 엔젤만 증후군을 치료하려고 한다.

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[1] Stanurova, Jana, et al. "Angelman syndrome-derived neurons display late onset of paternal UBE3A silencing." Scientific reports 6.1 (2016): 1-9.

[2] Wang, Qiang, et al. "The long non-coding RNA SNHG14 inhibits cell proliferation and invasion and promotes apoptosis by sponging miR-92a-3p in glioma." Oncotarget 9.15 (2018): 12112.