엔젤만 증후군 치료제 연구

엔젤만 증후군(Angelman syndrome)은 심각한 발달지연 및 학습장애를 특징으로 하는 희귀한 유전 및 신경장애이다. 유병률은 일반 인구의 12,000-20,000명중 약 1명으로 추정된다. 주요 임상증상은 심각한 발달지연, 언어장애, 간질, 운동 및 균형문제, 발작웃음 등이다. 엔젤만 증후군은 영국의사 인 Harry Angelman 박사가 1965년 의학문헌에서 처음으로 설명했다. 엔젤만 증후군의 진단은 보통 1세에서 4세 사이에 이루어진다.

유비퀴틴 E3효소 Ube3a를 인코딩하는 유전자 UBE3AE3 (ubiquitin protein ligase) 발현의 결핍이 엔젤만 증후군을 유발한다. 이 유전자는 15 번 염색체 영역(15q11-q13)에 있다. 엔젤만증후군과 관련된 독특한 유전현상은 각인(imprinting)이다. 모든 사람은 (Y 염색체의 유전자를 제외하고) 모든 유전자의 두 개의 사본을 가지고 있다. 하나는 아버지로부터, 다른 하나는 어머니로부터 받았다. 대부분의 경우 두 유전자가 모두 활성화된다. 그러나 어떤 경우에는 유전자가 어느 부모에서 왔는지에 따라 한 유전자가 우선적으로 비활성화된다. 이 비활성화 과정은 게놈각인의 한 예이다. 게놈 각인은 분자 스위치에 의해 제어되며 이러한 스위치 중 일부는 DNA 메틸화라는 과정을 통해 작동한다.

긴장억제감소(decreased tonic inhibition)가 엔젤만증후군의 원인이 된다는 연구는 2012년 일본 Hamamatsu 의대 Kiyoshi Egawa 연구팀이 발표하였다[1]. 이 연구에 기반하여 Matthew J. During은 <Methods of increasing tonic inhibition and treating fragile X syndrome and angelman syndrome, US9446028B2>특허를 미국 특허청에 2016년 등록하였다. 덴마크 론드벡의 가복사돌(gaboxadol)을 라이센스 받아 OV101로 명명하고 엔젤만 증후군 치료제로 3상 임상(NCT04106557)을 하였다. 가복시돌은 룬드벡이 불면증 치료제로 개발중에 임상을 중단하였다. OV101은 GABAA 수용체작용제로 혈액 뇌 장벽을 통과하고 뇌 전체의 뉴런에 있는 독특한 시냅스외 GABAA 수용체에 단단히 결합하여 고유 GABAA 수준이 낮을 때 존재하는 긴장억제수준을 복원한다.

오비드는 또한 2020년 Connecticut대 Stormy J. Chamberlain 교수팀과 협력계약을 체결하고 shRNA 기반 치료제 OV881을 개발하고 있다. OV881는 UBE3A-안티센스의 발현을 감소시키는 miRNA 접근법이다. shRNA 기반 치료제는 UBE3A-안티센스의 발현을 감소시켜 잠재적으로 UBE3A의 기능을 복원함으로써 Angelman 증후군의 근본적인 유전적 원인을 해결하고자한다.

CaMKII(calcium/calmodulin (CaM)-dependent protein kinase II)의 기능장애가 엔젤만 증후군을 포함한 여러 신경정신질환의 원인으로 제시되는 연구가 발표되고 있다[2]. 동물연구에 따르면 레보도파는 CaMKII을 포함하여 시냅스 및 신경 기능과 관련된 일부 효소의 과도한 인산화를 역전시킬 수 있다고 제안되었다. 성인의 파킨슨병 치료에 일반적으로 사용되는 약물인 레보도파가 엔젤만 증후군을 가진 어린이의 발달과 떨림을 개선 할 수 있는지를 연구하기 위하여 하바드대 Wen-hann Tan 교수팀이 2015년 2/3상 임상(NCT01281475)을 실시하였다.

GeneTX 바이오테레퓨틱스는 2017년 엔젤만 증후군 치료제 재단의 자회사로 설립되었다. GeneTX는 Texas A&M대로부터 ASO 기술을 라이센스 받아 울트라제닉스 파마수티컬스(Ultragenyx Pharmaceutical Inc.)과 GTX-102을 공동개발중이다. GTX-102는 UBE3A-AS 발현을 억제하도록 설계된 ASO로 는 척수강내 주사로 투여된다. 2022년 1월 완료예정으로 1/2상 임상(NCT04259281)이 진행중이며 2020년 10월 긍정적인 중간 데이터를 발표하였다[3].

로슈도 ASO 기반 엔젤만 증후군 치료제로 RO7248824의 1상 임상(NCT04428281)을 2022년 12월 완료예정으로 진행중이다. RO7248824은 UBE3A 유전자를 재활성화하여 UBE3A 단백질을 생성할 수 있을 것으로 기대된다.