약물전달을 위한 엑소좀 연구

엑소좀(exosomes) 및 미세소포(microvesicles)와 같은 세포외 소포체(extracellular vesicles. EV)는 다양한 세포유형에 의해 방출되며 생리학적 및 병태생리학적 과정에 참여한다. 이러한 특성의 결과로, EV는 항종양요법, 병원체 백신접종, 면역조절 및 재생요법 및 약물전달을 포함한 다양한 치료 접근법을 위한 도구로 연구되고 있다[1].

EV는 세포, 장기, 유기체간에 정보를 전송하며 혈액, 소변, 뇌척수액, 모유 및 타액과 같은 체액에서 발견된다[2]. EV는 인지질 막(phospholipid membrane)으로 둘러싸여 있으며 효소, 성장인자, 수용체 및 사이토 카인, 지질, RNA와 대사산물을 포함한다[3].

엑소좀은 70-150 nm크기이다. 엔도좀 성숙 동안, 제한막이 엔도좀의 내부로 싹이 터서 다낭체(multivesicular bodiesm MVB)를 생성한다. MVB와 세포막(plasma membrane)이 융합되면 관강내 소포가 세포외부로 방출되어 엑소좀이 된다[4]. 평균 크기가 100~1,000nm인 미세소포는 세포막의 바깥쪽으로 싹이 튼다[5]. 엑소좀과 미세소포의 기원이 정확하게 정의되었지만 현재의 기술은 비슷한 크기의 다양한 EV 유형을 실험적으로 분리하거나 구별할 수 없다[6].

EV는 약물의 전달시스템으로 연구되고 있다. 엑소좀의 장점은 안전성이다. 바이러스 및 양이온 운반체는 각각 바이러스 물질 또는 독성의 통제되지 않은 통합으로 인해 잠재적으로 안전하지 않다[7].

Louisville대 Donald Miller 교수팀은 엑소좀의 능력 조사연구 1상(NCT01294072)을 2022년 12월 완료예정으로 진행중이다. 이 임상시험은 커큐민을 정상결장조직과 결장종양에 보다 효과적으로 전달하는 식물 엑소 좀의 능력을 조사한다. 커큐민은 다양한 생물학적 활동을 하는 천연물인 강황의 황색 색소이다. 경구 커큐민으로 수행된 이전의 임상 시험에서는 하루에 8-12g의 매우 높은 용량에서도 제한된 생체 이용률만 입증되었다. 이 실험은 식물 엑소좀을 사용하여 약물을 결장 종양과 정상 결장 조직에 전달함으로써 커큐민 전달 문제를 해결할 계획이다. Donald Miller 교수팀은 2011년 마우스모델에서 커큐민을 엑소좀으로 전달하여 뇌염증성 질환 치료 연구결과를 발표하였었다.

Louisville대 Rebecca Redman 교수팀은 암의 화학 방사선 치료와 관련된 구강 점막염을 예방하는 엑소좀의 능력 조사연구 1상(NCT01668849)을 2022년 8월 완료예정으로 진행중이다.

Louisville대 Ramesh Gupta 교수는 우유에서 엑소좀을 분리하고 이를 약물전달시스템으로 활용하는 방법을 개발하고[9], 2019년 미국 특허청에 등록하였다(US10166259B1, US10420723B2). 이를 상용화하기 위하여 3P 바이오테크놀로로지를 2013년에 설립하였다. 이 기술은 2017년 퓨어테크(PureTech)가 라이센스하였다. 이 기술을 기반으로 2018년에는 로슈는 퓨어테크 헬스(PureTech Health)와 연구개발 협력 계약을 체결하였다. 로슈가 퓨어테크에 선불금 3,600만$과 개발성과금 최대 10억$의 조건이었고, 로슈는 이 기술을 활용하여 ASO 약물을 경구로 투여하고자 한다.

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[1] Lener, Thomas, et al. "Applying extracellular vesicles based therapeutics in clinical trials–an ISEV position paper." Journal of extracellular vesicles 4.1 (2015): 30087.

[2] Raposo, Graça, and Willem Stoorvogel. "Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends." Journal of Cell Biology 200.4 (2013): 373-383.

[3] Yáñez-Mó, María, et al. "Biological properties of extracellular vesicles and their physiological functions." Journal of extracellular vesicles 4.1 (2015): 27066.

[4] Pan, Bin-Tao, et al. "Electron microscopic evidence for externalization of the transferrin receptor in vesicular form in sheep reticulocytes." The Journal of cell biology 101.3 (1985): 942-948.

[5] Crawford, N. "The presence of contractile proteins in platelet microparticles isolated from human and animal platelet‐free plasma." British journal of haematology 21.1 (1971): 53-69.

[6] Gould, Stephen J., and Graça Raposo. "As we wait: coping with an imperfect nomenclature for extracellular vesicles." Journal of extracellular vesicles 2.1 (2013): 20389.

[7] Kanasty, Rosemary, et al. "Delivery materials for siRNA therapeutics." Nature materials 12.11 (2013): 967-977.

[8] Zhuang, Xiaoying, et al. "Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome encapsulated anti-inflammatory drugs from the nasal region to the brain." Molecular Therapy 19.10 (2011): 1769-1779.

[9] Munagala, Radha, et al. "Bovine milk-derived exosomes for drug delivery." Cancer letters 371.1 (2016): 48-61.