알츠하이머병 위험유전자 ApoE4와 코로나의 연관성 연구

희망의 도시(City of Hope) Yanhong Shi 교수팀과 UCLA Vaithilingaraja Arumugaswami 교수팀과 공동으로 알츠하이머병 위험유전자 ApoE4가 코로나의 감수성과 중증도를 증가시킬 수 있음을 발견하고 이를 2021년 2월 발표하였다[1]. COVID-19 환자는 종종 미각과 후각을 잃는다는 사실 때문에 연구팀은 바이러스가 근본적인 신경학적 영향을 미친다는 이론을 세웠다. 연구팀은 ApoE3 및 ApoE4 iPSC를 사용하여 실험실에서 뇌 세포를 만들고 코로나 바이러스에 감염시킨 후 알츠하이머병 위험유전자 ApoE4에 대한 영향을 연구하였다. ApoE4 뉴런과 성상 세포는 ApoE3 뉴런과 성상 세포에 비해 더 높은 감수성을 나타냈다. 코로나 바이러스는 ApoE4 뉴런과 성상 세포에 더 심한 손상을 입혔다.

아폴리포단백질 E(apolipoprotein, ApoE)는 1970년대초 간에서 합성된 혈장 지단백질의 단백질 성분으로 설명되었다[2]. ApoE는 세포에 지질을 재분배하는 데 참여한다. 1991년 듀크대 Allen Roses 교수팀의 Warrem Strimatter가 ApoE 유전자를 찾아냈다. 인간에게 있어서 ApoE 유전자는 2, 3, 4번의 세개의 변종 또는 대립형질을 가지고 있다. 연구팀은 이들 개별 ApoE 대립형질이 알츠하이머 질환을 일으키는데 있어서의 위험에 영향을 주는지를 연구하여 ApoE4 대립형질이 AD의 위험을 증가시킬 수 있다는 연구결과를 1993년에 발표하였다[3].

이스케이프 바이오(E-scape Bio)는 UCSF Robert Mahley 교수의 연구를 기반으로 2015년 설립되었고 1억 8710만$의 투자를 유치하였다. 신경 세포는 ApoE4를 침입자로 간주하여 공격하고 중요한 세포 구조를 파괴한다. Robert Mahley 교수는 Yadong Huang 박사와 함께 ApoE4 단백질의 구조를 ApoE3의 구조처럼 변경시켜 ApoE4의 해로운 영향을 완화할 수 있는 방법을 연구하였고[4], 이 연구를 기반으로 이스케이프 바이오에서 ApoE4 단백질 구조를 변경시켜 정상 ApoE 기능을 회복시키는 소분자 알로스테릭 조절자를 개발중이다.

일리노이 Rosalind Franklin대 Michelle L. Hastings 교수팀은 아포지단백질 E 수용체 2(Apolipoprotein E receptor 2, ApoER2) 이소폼 발현과 AD 사이의 연관성을 밝히고, ApoER2 엑손 19 스플라이싱 ASO의 AD 치료제로서의 가능성을 제시한 전임상 연구를 2016년에 발표하였다[5].

렉세오 테라퓨틱스(Lexeo Therapeutics)는 코넬의대 Ronald G. Crystal 교수의 연구를 기반으로 2018년 설립되었고, 8,500만$의 투자를 유치하였다. 렉세오의 LX1001은 APOE2를 두 개의 APOE4 대립 유전자(동형 접합체)를 가진 사람들의 중추신경계에 전달하는 AAV 유전자 치료제로 임상 1상 연구가 진행중이다.

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[1] Wang, Cheng, et al. "ApoE-Isoform-Dependent SARS-CoV-2 Neurotropism and Cellular Response." Cell stem cell (2021).

[2] Mahley, Robert W., et al. "Plasma lipoproteins: apolipoprotein structure and function." Journal of lipid research 25.12 (1984): 1277-1294.

[3] Strittmatter, Warren J., et al. "Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease." Proceedings of the National Academy of Sciences 90.5 (1993): 1977-1981.

[4] US Patents US7964598B2, “ApoE4 domain interaction inhibitors and methods of use thereof,”Inventor: Robert W. Mahley, Karl H. Weisgraber, Yadong Huang, Current Assignee: Gladstone J David Institute

[5] Hinrich, Anthony J., et al. "Therapeutic correction of ApoER2 splicing in Alzheimer's disease mice using antisense oligonucleotides." EMBO molecular medicine 8.4 (2016): 328-345.