아카리 테라퓨틱스 - 히스타민 억제제 보투칼리스 개발 발표

아카리 테라퓨틱스(Akari Therapeutics)는 히스타민(histamine) 억제제 보투칼리스(Votucalis)를 파이프라인에 추가하여 신경병성 통증 및 피부병 치료제로 개발중이라고 2021년 2월 1일 발표하였다. 히스타민 억제는 개별 히스타민 수용체를 주로 H1R 및 H2R을 표적으로 하는 약물로 잘 확립된 치료경로이다. 대조적으로, 보투칼리스는 H1R, H2R, H3R, H4R 모두를 억제할 수 있는 독특한 잠재력을 가지고 있다. 보투칼리스의 또 다른 바람직한 특징은 크기(21kDa)로 인해 보투칼리스가 중추신경계나 뇌에 들어가지 않아 말초적으로 작용하고 부작용이나 약물 의존성을 유발할 가능성이 적다는 것이다. 신경병성통증의 마우스 모델을 사용한 새로운 전임상 데이터는 보투 칼리스가 만성 신경병성통증 증상을 차단한다는 것을 보여주었다. 또한 가려움증 모델의 데이터는 보투칼리스가 아토피 피부염과 수반되는 만성 가려움증을 치료할 가능성이 있음을 보여주었습니다. 두 경우 모두 보투칼리스의 국소 피하투여는 전신 투여보다 더 효과적이었다. 훨씬 더 적은 용량이 필요하고 전신 치료보다 오래 지속되었다.

히스타민은 에너지 항상성에 복잡한 영향을 미치며 에너지 대사의 변화를 수반하는 수많은 병태생리학적 반응에 관여하는 것으로 보인다[2]. 히스타민 수용체는 4종류가 있다. H1R 활성화는 알레르기 반응에 기여하여 H1R 길항제는 알레르기 치료에 효과적이다. H2R은 위산 분비의 핵심 조절제 역할을 하며 H2R 길항제는 주로 위장 궤양 치료에 사용된다. H3R은 중추신경계에서 발현되어, 히스타민을 조절하는 시냅스전 방출 조절 수용체로 기능하며, 또한 노르에피네프린, 세로토닌, GABA, 아세틸콜린 및 기타 신경전달물질의 방출을 조절하는 비 히스타민성 뉴런의 헤테로 수용체로 기능한다. H3R은 인지장애, 조현병, 수면/각성장애(기면증)를 포함한 광범위한 중추신경계 장애에 대한 약물표적이다. H4R은 비만세포(mast cells)와 호산구(eosinophils)에서 화학주성(chemotaxis) 및 칼슘 유입을 매개한다[2]. 현재 H4R 길항제로는 시판되는 약물이 없는 상황이다.

아카리는 2015년 볼루션 이뮤노 파마슈티칼(Volution Immuno Pharmaceuticals)과 셀수스 테라퓨틱스(Celsus Therapeutics)의 합병으로 설립되었다. 2013년 나스닥에 상장되었으며, 2021년 2월 현재 시가총액은 9천만$이다. 노마코판(Nomacopan, Coversin, EV 576, PAS-coversin, PAS-nomacopan, rEV 576, rVA576)을 수포성 유사천포창(Bullous Pemphigoid, BP), 아토피성 각결막염(Atopic Keratoconjunctivitis, AKC), 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic micorangiopathy, TMA), 발작성야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) 등 4개의 적응증에 대한 치료제로 평가 중이다. 노마코판은 C5 보체 억제제이면서 독립적으로 류코트리엔 B4(Leukotriene B4, LTB4) 활성을 억제하는 기전의 신약 후보물질이다.

PNH 임상은 2020년 3상(NCT03588026)을 완료하고 노마코판을 계속 받기를 원하는 보체 억제가 필요한 질환이 있는 환자에게 장기 안전 및 효능 감시 연구(NCT03829449)를 2025년 6월 완료예정으로 진행중이다.

AKC 임상은 2021년 2월 완료예정으로 2상(NCT04037891)이 진행중이다. AKC는 호산구 및 Th2 생성 사이토카인과 같은 염증 매개체의 우세로 인해 비만세포 활성화를 수반하는 알레르기성 결막염의 일종이다.

BP 임상은 2020년 2상(NCT04035733)이 실시되었다.

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[1] Tabarean, Iustin V. "Histamine receptor signaling in energy homeostasis." Neuropharmacology 106 (2016): 13-19.

[2] Sadek, Bassem, and Holger Stark. "Cherry-picked ligands at histamine receptor subtypes." Neuropharmacology 106 (2016): 56-73.