아세틸콜린 기반 신경정신질환 치료제 연구

□ 아세틸콜린 연구


아세틸콜린(Acetylcholine, ACh)은 독일 베를린대 Adolf von Baeyer교수가 1867년에 화학적으로 합성하였다. Adolf von Baeyer 교수는 1905년 유기 화학 및 화학 산업의 발전에 기여한 업적으로 노벨상을 수상하였다. 1914년 UCL(University College London) Henry Hallett Dale 교수가 아세틸콜린의 생리학적 효과를 연구하여 신경전달물질로서의 가능성을 제시하였다. 1921년 오스트리아 Graz대 Otto Loewi 교수는 미주신경에서 방출된 물질인 바구스토프(vagusstoff)를 활용하여 시냅스를 통한 신호전달이 화학적이라는 것을 밝혔고, 1926년 이 물질이 아세틸콜린이라는 것이 밝혔다. Henry Hallett Dale 교수와 Otto Loewi 교수는 아세틸콜린과 신경자극에 대한 연구로 1936년 노벨상을 수상하였다.


아세틸콜린 수용체 기반 치료제 연구


아세틸콜린의 역할이 알려지게 되면서 1980년대에 아세틸콜린 분해효소 억제제(Acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)가 AD 치료제로 개발되기 시작하였던 점에 비하여 아세틸콜린 수용체 작용제를 AD 치료제로 개발하려는 시도는 니콘틴성 아세틸콜린 수용체를 중심으로 2000년대 초반부터 시작되었다. MEM3454은 CNS 약물개발을 목적으로 1997년 설립된 메모리 파마슈티칼(Memory Pharmaceuticals)이 개발하였고, 2008년 로슈가 메모리 파마슈티칼를 인수한 후 RG3487로 이름이 변경되었다. RG3487 (MEM3454)은 알파-7 니콘틴성 아세틸콜린 수용체(Nicotinic Acetylcholine Receptors, 이하 α7nAChR) 및 세로토닌 3 수용체 길항제로 동물모델에서 인식 능력 및 학습능력 개선을 보였으나, 2010년 임상 실패후 개발이 중단되었다. 화이자의 바레니크린(varenicline, 상품명: Chantix)은 α3β4, α4β2, α7nAChR 작용제이다. 금연보조제로 2006년 FDA 승인을 받았으나, AD치료제로의 개발은 2011년 임상시험 실패후 중단되었다. α7nAChR 선택적 부분작용제인 엔세니클린(encenicline, EVP-6124, MT-4666)은 바이엘에서 개발되었으며 2004년 엔비보제약(EnVivo Pharmaceuticals)에 라이센스를 부여했다. 2016년 3상 임상 실패후 개발을 종료하였다. 애브비(Abbvie)의 넬로​​닉라인(Nelonicline, ABT-126)은 α7nAChR 알로스테릭 조절제로 2016년 개발이 중단되었다. 헵타레스(Heptares)는 무스카린 수용체 작용제 HTL9936, HTL18318 등을 개발하였다. HTL0018318를 AD 치료제로 개발하기 위한 임상연구는 비인간 영장류에서 단일동물 독물학연구의 새로운 결과에 기초한 예방조치로 2018년 일시 중단되었다. 세레벨 타레퓨틱스(Cerevel Therapeutics, LLC)의 CVL-231은 M4 무스카린 수용체 PAM로 조현병 치료제로 개발중이다.


아세틸콜린 수용체 기반 신경정신질환 치료제 기업


카루나 파마슈티칼

카루나 파마슈티칼(Karuna Pharmaceuticals)는 조현병 치료제 개발을 목적으로 2009년에 설립되었다. 무스카린 작용제인 엑사노멜라인(xanomeline)을 기본으로 KarXT(Karuna-xanomeline-trospium chloride)를 개발하고 2상 임상시험중이다. 엑사노멜라인은 1990년 릴리가 조현병 및 AD 치료를 위하여 개발하였으나 부작용으로 개발을 중단하였다. 카루다는 엑사노멜라인이 무스카린 길항제 트로스피움(trospium)과 결합하여 치료 효과를 손상시키지 않으면서 부작용을 막을 수 있다고 생각했다. 2019년 나스닥에 상장하여 2020년 10월 현재 주가총액은 21억$이다.