아드레날린 기반 신경정신질환 치료제 연구

□ 아드레날린 연구


1895년 폴란드 Jagiellonian대 Napoleon Cybulski 교수가 부신에서 추출물을 확인하고 아드레날린(adrenaline)이라고 명명하였다. 이와 별도로 1987년 존스홉킨스대 John Jacob Abel 교수가 부신에서 추출물을 확인하고 에피네프렌(epinephrine)이라 명명하였다. 합성단계에서 아미노산 티로신은 티로신 하이드록실라제를 통해 레보도파로 변형된다. 레보도파에서 도파민이 합성되고 노르아드레날린은 도파민으로부터 합성된다. 노프아드레날린은 아드레날린으로 전환된다. 노르아드레날린은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질로 작용한다. 중추신경계 뉴런은 아드레날린을 주요 신경전달물질로 활용하여 식습관의 조절과 혈압 조절에 기여할 수 있다. 노르 아드레날린과 아드레날린의 효과는 아드레날린 수용체에 의해 매개되며 아드레날린 수용체는 세가지 유형(α1, α2 , β)으로 분류된다. 스트레스는 아드레날린과 노르아드레날린의 농도를 상승시킬 수 있으며, 뇌의 노르아드레날린 시스템은 스트레스 경로에 의한 AD의 발병에 관여 할 수 있다. 노르아드레날린은 세포신호를 조절하고 뇌의 신경기능과 생존을 결정하는 보상 및 보호 메커니즘을 관리하는 데 중요한 생리적 역할을 한다. β-AR 자극은 편도체와 해마에서 장기기억강화에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. β-AR의 차단은 설치류와 인간 지원자 모두에서 기억의 정서적 향상을 약화시킨 반면, β-AR 작용제의 주입은 기억 강화를 향상시켰다. β2-AR은 AD의 치료를 위한 잠재적인 치료표적을 나타낼 수 있다.


아드레날린 수용체 기반 치료제 개발


프라조신(Prazosin)은 α-1 아드레날린 수용체에 대해 선택적인 길항제로 노르에피네프린/아드레날린의 혈관수축 효과를 매개하여 고혈압치료제로 사용된다. 1965년에 특허를 받았고, 1974년부터 의료용으로 사용되어 현재는 제네릭 의약품으로 사용된다. 고혈압 외에도 PTSD와 같은 다른 적응증에도 처방된다. AD치료제로 개발하려는 2009년의 파이러트 연구에서 가능성을 보여 NIH의 지원을 받아 2010년부터 두 번째 연구가 진행되었다. 구안파신(Guanfacine)은 α2A아드레날린 수용체 작용제로 ADHD 및 고혈압 치료제로 사용된다. 1986년 미국에서 의료용으로 승인되었으며, 현재는 제네릭 의약품으로 이용가능하다. 동물모델에서 구안파신은 노르에피네프린 수용체를 활성화하여 주의력과 인지력을 높였다. 표준 콜린성 치료에 더해 AD 완자들의 사고력 향상에 도움을 줄 수 있는 지에 대한 3상 임상시험이 영국 NIHR(UK National Institute of Health Research)의 지원을 받아 2021년 완료예정으로 진행중이다. 카르베딜롤(Carvedilol)은 비선택적 α/β-아드레날린 수용체 길항제 및 혈관 확장제로 고혈압 및 기타 심혈관 문제를 치료용으로 처방된다. 카르베딜롤은 1978년에 특허를 받고 1995년 의료용으로 승인되었다. 현재는 제네릭의약품으로 사용가능하다. 동물모델에서 카르베딜롤이 인지기능을 향상시켰다. 카르베딜롤이 AD환자의 기억감소를 줄일 수 있는지에 관한 임상시험이 2016년에 실시되었으나 치료군과 위약군 사이의 학습능력의 변화 또는 아밀로이드-베타의 뇌척수액 수준의 변화 사이에 유의한 차이를 나타내지 않았다. 아스트로제네카에서 개발한 퀘티아핀(quetiapine, 상품명: seroquel)은 1997년 조현병 및 양극성 장애 치료제로 승인받았으나, 다른 정신질환 및 불면증 등 적응증 외로 널리 처방됐다. 리스페리돈, 올란자핀, 클로자핀, 퀘티아핀, 세르틴돌 등의 항정신병약들이 아드레날린, 세로토닌, 도파민 수용체의 길항제이나, 퀘티아핀은 다른 항정신병약에 비하여 아드레날린 수용체에 높은 친화성을 보인다. 퀘티아핀은 동물모델에서 BDNF 감소 약화와 인지결손 개선 효과를 보였다. 퀘티아핀은 항정신병 작용과 항산화 스트레스 효과를 모두 가지고 있어 조현병뿐만 아니라 정신과 행동합병증이 있는 AD 환자에게도 유익하다는 연구가 있다. ORM-12741은 핀란드 오리온(Orion Corporation)이 AD 치료를 위하여 개발한 α2c 아드레날린 수용체 길항제이다. AD의 공격성 및 불안 증상 완화제로 개발하려는 2상 임상시험이 얀센과 공동으로 2017년에 진행되었다.


□ 아드레날린 기반 신경정신질환 치료제 기업


큐라센 테라퓨틱스

큐라센 테라퓨틱스(CuraSen Therapeutics)는 스탠포드대 Mehrdad Shamloo 교수의 연구를 기반으로 2016년에 설립되었고, 5,450만$의투자를 유치하였다. 핵심 기술은 β1-아드레날린 수용체 작용제인 화합물을 관리하는 방법으로 2015년 미국 특허청에 등록되었다. 신경퇴행성 질환 치료제로 CST-2032를 개발중이며, 2020년 1차 임상시험을 실시하였다.