심부뇌자극(DBS)

□ DBS 개발역사


1930년대부터 임상의는 전극을 사용하여 뇌 내의 다양한 영역의 기능을 탐색하고 절제요법을 위한 영역을 식별했다. 절제요법은 오작동하는 것으로 생각되는 뇌의 특정영역을 의도적이고 정확하게 파괴하는 것이다. 첫 번째 시술은 1930년대 신경외과 의사 Wilder Penfield가 간질을 치료하기 위해 개발했다. 외과의가 전기 프로브로 대뇌 피질의 여러 영역을 자극하는 동안 환자는 깨어있었다. 다양한 부위를 자극할 때 환자의 반응에 주목함으로써 외과의는 환자의 발작과 관련된 특정 부위를 찾아 파괴하기를 원했다. 1947년에 임상의가 이 기술을 사용하여 뇌의 더 깊은 영역을 탐색하고 절제할 수 있는 장치인 정위기구(stereotactic apparatus)가 개발되어 심부뇌자극(Deep Brain Stimulation, DBS)이 치료법으로 등장할 수 있게 되었다. 정위장치는 뇌를 직각좌표의 3차원 시스템으로 묘사한다. 영상기술과 함께 사용하면 환자의 중추신경계 내의 모든 지점을 세 개의 숫자 집합으로 지정할 수 있어서 외과의는 중요한 영역을 주의 깊게 피하고 뇌 깊은 곳으로 이동하는 절차를 계획할 수 있게 되었다 이기구의 결과로 신경외과 관련 사망률이 급감하고(15%에서 1%로) 정위신경외과는 급속한 성장하였다. Penfield의 기술에 따라 정위장치의 안내에 따라 외과의는 전기 자극을 사용하여 상태와 관련이 있다고 생각되는 뇌 깊은 곳의 가능한 표적 영역을 식별하고 환자에 대한 해당효과에 만족한다면 해당 영역을 조심스럽게 파괴하였다. 1968년 레보도파가 도입되기 전까지 25,000건의 PD 치료를 위한 정위수술이 시행되었다. 레보도파 개발이후 PD 치료를 위한 정위수술은 급격히 줄어들었다. 또한 당시 심장박동기 등 의료기기 사고가 많이 발생하여 1976년 의료기기의 안전에 관한 규정이 강화되었다. 임상시험으로 DBS의 효능과 안정성을 입증하는 데 비용과 시간이 많이 소요되어 1997년에 메드트로닉의 악티바(Activa)가 FDA 승인을 얻었다. 승인 내용은 PD의 주요증상인 본태성 떨림 치료를 위하여 시상복부중간핵 (ventral intermediate nucleus of the thalamus, VIM)의 DBS였다. 2016년 FDA 승인을 받은 세인트 주드 메디칼을 애보트가 2017년에 인수하여 DBS시장에 진입하였고, 보스톤 사이언티픽은 미국 FDA 승인을 2017년에 취득하였다. 2018년에는 메드트로닉스의 DBS 시스템이 간질 치료용으로 FDA 승인을 받았다. 메드트로닉은 FDA 승인후 10년간 4만건 이상의 환자에게 DBS를 공급하였고, DBS는 PD의 표준으로 인정되는 치료법이 되었다. 아직 DBS의 치료 기전이 명확히 밝혀진 바는 없지만, 신경회로의 주요 결절(node) 부위를 자극하여 비기능적 신경회로활동이 정상수준으로 조절되는 것으로 알려져 있다. DBS는 가슴이나 복부의 피부 아래에 놓을 수 있는 작은 박동조율기와 같은 장치에서 제공되는 개별화된 치료법이다. 매우 얇은 와이어를 통해 신경 장애 증상과 관련된 뇌의 표적 영역으로 전기 신호를 보내도록 설계되었다. DBS는 다른 신경 절제술에 비해서는 상대적으로 안전하지만, 전극 삽입을 위한 신경외과적 수술에 따른 위험은 불가피하다. 출혈 및 감염의 가능성이 있으나 매우 드물고, 약간의 어지러움, 기분 변화, 불면 등이 유발될 수 있으나, 일시적이거나 자극 조절로 호전될 수 있다.


□ DBS 적용범위 확대를 위한 연구


DBS의 치료 적용 범위를 우울증, 강박 장애, 간질 등 다른 분야로 확장에 관한 연구가 진행되고 있다. 난치성 우울장애 환자에서는 일반적으로 정상인보다 활성이 증가되어 있는 것으로 알려진 브로드만 25번 영역의 슬하대상회(subgenual cingulate)를 주된 자극 목표로 한다. 강박장애 환자에서는 강박 증상과 관련 있다고 여겨지는 배쪽 속 섬유막(ventral capsule) 또는 배쪽 선조(ventral striatum)가 주된 목표 자극 부위다. DBS의 새로운 표적연구로 에모리 의대 Jon T. Willie 교수팀은 뇌의 백질영역인 대상다발(cingulum) 번들의 직접적인 전기자극의 행동효과 연구결과를 2018년에 발표하였다. 뇌수술중 중요한 뇌기능을 보호하려면 환자는 깨어있어야 하는데 공황 상태에 빠질 위험이 있다. 이 때 대상다발 번들 자극으로 환자가 즉시 행복하고 편안한 느낌을 느꼈다. 대상다발 번들 자극의 위치는 우울증과 중독의 치료를 목표로 한 복부 선조체와 같이 보상을 처리하는 영역과 다르다. 대상다발 번들은 복잡한 감정적인 반응을 조정하는 뇌 영역간의 연결점으로서 불안, 기분 및 통증 장애에 대한 만성 DBS의 새로운 표적이 될 가능성을 제시하였다.DBS의 거식증 치료 연구DBS의 치료적용 범위확대에 관한 연구로 존스 홉킨스 대학의 Andres MLozano 교수팀은 DBS의 거식증 치료 연구결과를 2017년에 발표하였다. 시상하부 외측부위(lateral hypothalamus, LH)와 복내측 시상하부(ventromedial hypothalamus, VMH)에 대한 자극은 비만환자의 폭식에 대한 욕구를 줄이는 데 유용하며, 측좌핵(nucleus accumbens, NAcc), 뇌량대상영역(subcallosal cingulate, SCC)은 신경성 식욕 부진의 치료에서 표적이 될 수 있는 잠재적 뇌영역이다.


DBS의 제2형 당뇨병치료 연구

암스테르담대 Mireille J. Serlie 박사팀은 DBS의 제2형 당뇨병치료 연구결과를 2018년에 발표하였다. 연구진은 강박장애 (obsessive-compulsive disorder) 환자들의 DBS치료후 강박증 증상개선과 함께 제2형 당뇨병 증상이 감소함을 발견하였다. DBS는 복측선조체(ventral striatum)를 자극하는 데, 이 부분은 체내 포도당 수치 조절과 관련. 포도당은 세포를 위한 당분의 일종이며 인슐린이 이 과정을 조절한다. 당뇨병 환자를 위한 치료는 인슐린을 주사하거나, 간에서 적은 포도당을 생산하거나 세포를 인슐린에 더 민감하게 만드는 약물을 복용하는데, DBS가 거의 똑같은 일을 할 수 있는 것으로 나타났다. 이 발견은 선조체의 신경세포 활동이 전신 포도당 대사를 조절한다는 가설을 뒷받침하여 당뇨병의 새로운 치료법 개발에 도움이 될 것으로 기대된다.


광유전학을 활용한 DBS 연구

새로운 DBS 방법연구로 카네기 멜론대 Aryn Gittis 교수팀은 광유전학을 사용하여 차세대 버전의 파킨슨병 치료법을 연구결과를 2017년에 발표하였다. 연구진들은 두뇌 기저핵의 내부 회로 중 하나, 즉 외부 창백핵(globus pallidus, GPe)라고 불리는 핵을 연구하기로 결정하고, 파킨슨병에 대한 마우스 모델에서 PV-GPe 뉴런과 Lhx6-GPe 뉴런의 두 가지 세포 유형을 표적으로 삼아, Lhx6-GPe 뉴런의 활동에 비해 PV-GPe 뉴런의 활동을 증가시킴으로써 기저핵에서 비정상적인 신경 행동을 중단시키고, 운동을 회복시켰다. 기존의 DBS는 치료 효과가 오래 가지 않는다는 단점이 지적되었는데, 광유전학을 활용한 이 연구는 기존보다 훨씬 긴 시간의 치료효과가 지속된다.


비침습적 DBS 연구

MIT Edward Boyden 교수팀은 비침습적 DBS 방법을 2017년에 발표하였다[8]. 뉴런은 고주파 전기 신호에 반응하지 않고, 저주파 신호에만 반응하는 데, 2000Hz와 2010Hz 두 개의 고주파 신호를 뇌의 표적으로 보내면 신호가 간섭하여 10Hz의 차이 주파수를 발생시켜 표적의 뉴런을 자극하며, 고주파 신호가 통과하는 다른 모든 표면의 뇌 조직은 영향을 받지 않는다. 이 방법은 기존 침습적 DBS의 수술 부담과 많은 비용의 단점, 그리고 tDCS가 모든 경로를 자극하는 단점을 극복 할 수 있을 것으로 기대된다.


치료저항성 우울증 치료법의 승인을 위한 임상시험연구

치료저항성 우울증 치료법으로 DBS도 연구되고 있다. 독일 Freiburg 대학병원의 Thomas E. Schlaepfer 교수팀은 8년이상 심각한 우울증을 않고 있는 환자 16명을 대상으로 한 FORSEE-II 연구에서 긍정적인 효과를 본 후 2018년 50명의 환자를 대상으로 한 FORESEE-III 연구를 시작하였다. 연구진은 FORESEE-III 연구가 FORSEE-II 연구만큼 성공적일 경우 방법에 대한 유럽의 승인을 기대하고 있다.


◾ DARPA의 기억 조절 연구

DARPA의 RAM(Restoring Active Memory) 프로젝트는 정보를 인코딩하는 능력을 높여 외상성 뇌손상의 퇴역 군인을 치료하는 임플란트 치료법을 개발하는 것을 목표로 한다. 이 연구에서는 전기자극이 신경인코딩 상태와 후속 기억결과를 변조할 수 있다는 가설을 테스트했다. 두개 내 이식된 전극이 있는 신경외과 간질환자의 기록을 사용하여 다변량 분류기는 환자가 나중에 이러한 단어를 기억하는 동안 스펙트럼 활동을 구별하도록 훈련되었다. 성능을 조절하기 위해 다양한 뇌 영역에 자극을 가했다. 자극은 자극을 받은 사람들과 다양한 뇌 영역에 걸쳐 큰 가변성을 가지고 성능을 조절하는 것으로 밝혀졌다. 해마 자극은 회상 성능을 손상시키는 경향이 있는 반면, 측두엽 피질 자극은 회상 성능을 크게 향상시켰다. 이러한 데이터는 폐쇄루프 뇌자극을 사용하여 기억장애를 치료하기위한 전략을 제안한다. UCLA Theodore W. Berger 교수팀이 인간 해마 보철물을 오랜 기간 연구하고 있으며 이를 위하여 다중임력 다중출력(multi-input, multi-output, MIMO) 비선형 동적 모델을 개발하여 테스트하고 있다.


□ DBS 시장 및 주요 기업


2020년 DBS 기기 세계 시장 규모는 8억 7천만$, 연평균 성장률은 11.6%로 추정된다. DBS 수술 비용은 보통 두 개를 이식해야 하는 파킨슨병 환자의 경우 7만$~10만$이 든다. 국내의 경우 2005년부터 보험이 적용되어 장비가격의 80%는 보험에서 부담한다.


◾ 메드트로닉스

1997년부터 DBS를 상용화한 메드트로닉스는 2020년까지 전 세계적으로 175,000개의 DBS장치를 이식하였다. 1997년 압티바가 도입된후, 메드트로닉스는 충전식 및 비 충전식 배터리로 새로운 시스템을 추가했다. 충전식 배터리는 최대 15년까지 사용할 수 있지만 정기적으로 충전해야 한다. 비충전식 장치는 개인의 설정에 따라 평균적으로 약 3~5 년 지속된다. 그 후 새로운 시스템으로 개발한 퍼셉트(Percept) PC DBS 시스템이 2020년 FDA 승인을 얻었다. 퍼셉트 PC의 브레인 센스(BrainSense) 기술은 PD, 본태성 떨림, 근긴장 이상, 간질 또는 강박장애와 관련된 신경장애 환자에게 치료를 제공하면서 뇌 신호를 기록할 수 있다. 환자의 뇌 신호를 추적하고 이를 증상, 부작용 또는 약물 섭취와 같이 환자가 기록한 행동 또는 경험과 연관시켜 개인화된 데이터기반 신경자극치료가 가능하게 되었다.


◾ 애보트

애보트의 인피니티(Infinity)는 방향성 자극(directional stimulation)을 허용한다. 이 시스템에서는 분할된 전극으로 전류를 원하는 영역으로 유도하여 결과를 극대화하고 부작용을 제한할 수 있다. 최대 타겟팅을 위해 단일, 삼중, 삼중, 단일 대역(1-3-3-1) 전극으로 구성된다. 방향성 리드는 세그먼트 전극을 사용하여 전 방향성 또는 표적 자극을 제공할 수 있는 기능을 제공한다. 모든 전극을 켜거나 끌 수 있어 표적화 및 조정을 위한 자극 방향, 모양 및 길이가 용이하다. 전산 모델링은 DBS 치료 중 뇌의 영역을 향한 조향 전류가 잠재적으로 자극 유발 부작용 영역을 피하면서 치료 효과를 매개하는 데 도움이 될 수 있음을 확인한다. 이 시스템은 블루투스 무선기술이 적용된 iOS 소프트웨어 플랫폼에서 작동한다. 내부 창백핵(Internal Globus Pallidus, GPi) DBS는 반응 개시 속도를 증가시키고 PD 환자에서 관찰되는 기능 장애 사전 억제 제어를 향상시킬 수 있다. GPi-DBS로 적응증을 확장하는 것이 2020년 FDA 승인을 얻었다. .이 승인으로 인피니티 시스템은 시상하핵, 복부중간핵 및 내부창백핵을 표적으로 하는 것이 표시된다.


보스톤 사이언티픽

보스톤 사이언티픽의 베르시즈(Vercise)의 뇌 리드에는 의사가 전기 자극을 정확하게 전달하고 제어 할 수 있는 포인트가 8개로 다른 시스템보다 많은 것이 특징이다. 이 시스템에는 각 전극에 대한 전용 전원이 있어 자극을 정확하게 타겟팅하고 정확하게 제어 할 수 있다. 베르시즈는 최대 25년까지 사용할 수 있는 충전식 배터리를 사용한다.


◾ 뉴로페이스

뉴로페이스(NeuroPace)는 1997년에 설립되어 1억 1,400만$의 투자를 유치하였다. 뉴로페이스의 RNS(responsive Neurostimulator system) 시스템은 2014년 간질 치료용으로 FDA 승인을 받았다. RNS 시스템은 발작의 근원지에서 발작을 방지하도록 설계되었다. 이 시스템은 신경자극기, 발작 부위에 배치되는 리드, 환자가 데이터를 업로드하는 데 사용하는 원격 모니터, 의사가 사용하는 RNS 태블릿 및 환자 데이터관리 시스템으로 구성된다. 의사는 환자의 EEG 데이터를보고 각 개인에 대한 치료를 개인화하도록 장치를 프로그래밍 한다.


◾ 펑셔널 뉴로모듈레이션

펑셔널 뉴로모듈레이션(Functional Neuromodulation Ltd. FNM)은 토론토대 Andres Lozano 교수가 AD 치료를 위한 DBS 파일럿 연구를 성공적으로 완료한 후DBS를 사용하여 기억 장애를 치료하고자 2010년 캐나다 토론토에서 설립하였다. 1,040만$의 투자를 유치하였다. 2024년 완료 예정으로 뇌 기억 회로의 주요 유입 및 출력 경로인 뇌궁(fornix)의 DBS 임상시험을 진행중이다.


◾ 베이징 핀즈 메디칼

중국 베이징 핀즈 메디칼(Beijing Pins Co. Lrd)은 2008년 신경조절기기 개발을 목적으로 설립되었다. 2009년 DBS기기를 개발하고 임상시험을 시작하였다. 2014년에는 등록 인증서를 획득하였다. 100여개의 임상협력센터에서 5000개 이상의 누적 이식 사례가 있다.


◾ 신레이

중국 소주의 신레이(SceneRay)는 DBS 개발을 목적으로 2009년 설립되었다. 2012년부터 공군의과대학교 Gao Guodong 교수와 협력하여 약물 중독 및 정신 질환 치료를 위한 DBS 시스템을 개발하고 2017년 중국 FDA의 승인을 얻었다.