수용체 기반 신경정신질환 치료제 연구

대사관련 수용체 기반 신경정신질환 치료제 기업


◾ 타케다

타케다(Takeda Pharmaceutical, 武田薬品)는 1781년 오사카에서 설립되었다. 타케다의 주요약품은 제2형 당뇨병 치료제인 피오글리타존로 1999년에 출시되었다. 일본 타케다의 피오글리타존(Pioglitazone, AD4833, Actos, Glustin, Piozone)은 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 위한 식이요법과 운동 보조제로 1999년 FDA 승인을 받았다. 피오글리타존은 퍼옥시좀-증식제 활성화 수용체 γ(peroxisome-proliferator activated receptor γ, PPARγ) 작용제의 인슐린 증감제이다. PPARγ는 대사 질환과 AD 위험 인자의 일반적인 중첩 및 세포-기반 및 동물 연구가 특히 PPARγ를 수행하기 때문에 AD 약물 개발에 대한 관심의 대상이 되었다. PPARγ 활성화는 Aβ 포식 작용을 증가시키고 사이토카인 방출을 감소시키는 방식으로 아밀로이드 침착에 대한 미세아교 반응을 조절하는 것으로 나타났다. 2013년 진판델 파마슈티칼과 협력으로 진판델이 개발한 유전자 ApoE 및 TOMM40에 기반한 진단 알고리즘이 AD로 인한 인지장애가 발생할 위험을 예측하는 방법의 평가와 고위험으로 간주되는 사람들에서 이 진단을 지연시키는 피오글리타존의 능력을 평가하는 연구를 진행하였다. AD 치료제로 오랜기간 연구되었으나 3상 임상연구 실패 이후 2018년 개발이 종료되었다. 2005년 불면증 치료제로 미국 FDA 승인을 받은 선택적 MT1 및 MT2 수용체 작용제인 타케다의 라멜테온(ramelteon, 상품명: Rozerem)은 양극성 장애 환자의 안정성을 유지하는데 효과적임을 보여 주었다. 2016년에는 신경과학연구부서를 세레반스로 분할하였다. 이후 글로벌 연구 협력을 강화하고 있다. 2018년 일본의 Takeda 제약과 웨이브 라이프 사이언스는 HD, ALS, FTD 등의 중추신경계 질환 핵산 치료제 공동개발 계약을 체결하였다. 선불금 6천만$과 개발성과금 최대 10억$을 타케다가 웨이브 라이프 사이언스에 제공하고, 웨이브 라이프 사이언스의 주식 6천만$을 구입하는 조건이었다. 디날리는 타케다와도 2018년에 신경퇴행성 질환 치료제 공동개발 계약을 체결하였다. 이 계약으로 타케다는 1억 5천만$를 초기에 지불하며, 개발상황에 지불규모는 최대 11억 7,300만$까지 증가한다. 2019년 영국제약사인 샤이어(Shire)를 610억$에 인수하였다. 2018년 매출은 1조 7,710억¥이었다. 타케다는 애로우헤드 파마슈티칼(Arrowhead Pharmaceuticals)과 유전자 치료제 공동개발 계약을 체결하였다. 선불금 3억$과 최대 개발성과금 7억 4천만$의 조건이다. 2020년 10월 현재 주가총액은 5조 9,000억¥이다.


◾ 노보노디스크

노보노디스크(Novo Nordisk)는 1923년 덴마크에서 설립되었다. 180여국에서 제품을 판매하며 40,000여명의 직원을 고용하는 대기업으로 성장하였다. 당뇨병 치료제가 노보보디스크 사업의 85%를 차지하며 2019년 매출은 1,220억DKK이었다. 당뇨병 치료제인 리라글루타이드와 세마클루타이드를 AD 치료제로 개발중이다. 덴마크제약사 노보노디스크가 개발한 리라글루타이드(liraglutide, 상품명: Saxenda)는 GLP-1R작용제이다. GLP-1R 작용제는 피하지방이 많은 배, 허벅지 등에 직접 맞는 자가주사제 형태로 체중감소를 동반한다. 리라글루타이드는 2014년 만성체중관리로 미국 FDA 승인을 받았고, 국내에서는 2017년 식약처 승인을 받았다. 리라글루타이드는 동물모델에서 타우 과인산화 및 아밀로이드 베타 과잉 생산을 줄이고 인슐린 신호를 정상화시켰다. AD 치료제로 2상 임상연구가 진행중이다. 노보노디스크의 세마글루티드(Semaglutide, 상품명: Ozempic, Rybelsus)은 제2형 당뇨병 치료제로 2019년 FDA의 승인을 받았다. 세마글루타이드는 GLP-1유사체로 리라글루타이드는 주사제로만 출시되는 데 비하여, 세마글루타이드는 주사제와 경구용이 모두 출시되었다. 세마글루타이드의 AD 임상연구는 알츠하이머 협회의 자금지원으로 진행될 예정이다. 인슐린은 에너지대사를 조절하는 호르몬이다. 인슐린 저항성(insulin resistance)은 인슐린이 부족하지 않은 상태에서 인슐린 작용이 감소된 상태를 의미한다. 인슐린 저항성에 따라 만성적인 고혈당이 지속되면 신경세포 내 최종 당화산물(advanced glycation end-product: AGE)이 축적되어 일산화질소 합성효소(nitric oxide synthase: NOS) 생산이 감소하고 혈관내피세포(endothelial cell)가 손상됨에 따라 혈관성 병변이 증가한다. AGE는 Aβ의 반감기를 늘려 신경세포 내 축적에 기여한다. 신경세포의 포도당 대사효율이 떨어짐에따라 포도당 운반체-3(glucose transporter-3: GLUT-3)가 과발현되고, 이는 신경가소성 저하 및 신경세포의 자멸사(apoptosis)와 연관된다. GLP-1(glucagon-like peptide 1)은 글루카곤 계열 유형의 성장인자이며 인슐린과 유사한 특성을 가지고 있다. 이러한 메커니즘은 함께 상당한 혈당 조절과 의미있는 체중 감소를 가능하게 한다. GLP-1은 인슐린 분비 자극을 야기하는 인크레틴 효과(incretin effect)를 매개하는 호르몬의 일종으로, 당뇨병환자에서 그 기능이 감소되어 있다. GLP-1은 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌의 인슐린 신호전달을 향상시킬 수 있다. GLP-1 작용제는 이러한 기능을 증강하여 혈당 강하 효과를 보일 뿐 아니라, 신경세포의 염증반응을 감소시키고, 신경연접 신호전달을 증강하며, 아밀로이드 베타 병리를 호전시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. 동물실험 연구를 통해 이러한 기전이 기억력 및 학습능력 호전과 관련 있을 가능성 역시 확인되었다. 2018년에 마이크로 바이옴 전문기업인 칼리오폐와 마이크로바이옴 기반 당뇨 및 비만 치료제 개발 협력계약을 맺었다. 칼레오페는 선불 및 연구 지원을 받고, 노보 노디스크는 공동 작업에서 발견된 최대 6개의 제품의 독점 라이센스 옵션을 획득하는 내용이다. 2020년 10월 현재 주가총액은 8225억DKK이다.


◾ vTv 테라퓨틱스

vTv 테라퓨틱스는 1998년에 머크의 과학자였던 Adnan Mjalli가 설립 한 트랜스테크 파마(TransTech Pharma)에 기원을 두고 있다. 트랜스테크 파마가 지분 조정을 거쳐 vTv 테라퓨틱스는 전환되었다. RAGE 억제제인 아젤리라곤(Azeliragon, TTP488, PF-04494700)을 개발하여 2005년 화이자에 라이센스되었으나 AD 치료제로 개발하기 위한 2상 시험실패후 2011년 화이자는 개발을 포기하였다. RAGE(receptor for advanced glycation endproducts)는 여러 리간드에 결합할 수 있는 패턴인식수용체이다. AGE, HMGB1 (Amphoterin), S100A12(EN-RAGE), S100B, S100A7, S100P, S100A8/A9, Amyloid-β-protein, Mac-1, Phosphatidylserine, S100A4 등의 리간드에 결합한다. RAGE는 고급당화최종제품(advanced glycation endproducts, AGEs)에 결합한다. 이들은 당에 노출될 때 당화되는 지질과 단백질의 변형된 형태이다. AGE는 정상 노화 중에 형성되며 당뇨병 환자에서는 더 많은 양이 발생한다. 수용체에 결합되면 AGE는 염증과 산화 손상을 유발한다. RAGE는 또한 Aβ에 결합하며, 뉴런에서 Aβ 올리고머의 독성 효과를 매개하는 것으로 보고되었다. RAGE는 AD 환자의 해마에 있는 성상세포와 미세아교세포에서 상향 조절되며, 뇌로의 아밀로이드 수송을 매개하는 것으로 생각된다. vTv 테라퓨틱스는 아젤리라곤 임상 시험을 중단하기로 한 화이자의 결정이 시기상조였으며 연구가 완료되면 다른 결과가 나올 가능성이 높다고 주장하면서 직접 임상시험을 진행하여, AD 치료제로 개발하기 위한 2/3상시험이 2023년 7월 완료예정으로 진행중이다. 제1형 당뇨별 치료제로 TTP399와 제2형 당뇨병 치료제로 TTP273도 개발중이다. 2015년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 주가총액은 1억 3145만$이다.


◾ 리듬파마슈티컬

리듬 파마슈티컬(Rhythm Pharmaceuticals)은 2008년에 설립되었으며 에너지소비량 증가, 식욕감소를 통해 체중이 조절되는 핵심 생물학적 경로인 멜라노코르틴-4 수용체(melanocortin-4 receptor, MC4R) 경로 내에 유전적 결핍으로 인해 발생하는 비만에 대한 치료제로 세트멜라노타이드(setmelanotide)를 개발 중이다. 렙틴(Leptin)은 렙틴 수용체(LEPR)에 결합하여 MC4R에 결합하는 멜라닌 세포 자극 호르몬 (melanocyte-stimulating hormone, MSH)의 생성을 유도하는 생화학적 단계를 유발하여 신체의 포만 신호를 활성화한다. LEPR에 결함이 생기면 이 신호 경로가 금지되어 기아에 대한 감각이 억제되지 않아 조절되지 않는 굶주림과 심각한 비만을 초래한다. 2017년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 주가총액은 11억$이다.


코그니션 테라퓨틱스

코그니션 테라퓨틱스(Cognition Therapeutics Inc)는 ND 치료제 개발을목적으로 2007년에 설립되었다. 1억 5,750만$의 투자금을 유치하였다. 코그니션 테라퓨틱스의 CT1812(Elayta)는 시그마2 수용체의 길항제이다. 이 치료적 접근법의 근거는 시그마 2/ PGRMC1 수용체에 대한 리간드가 이 수용체에 결합하는 올리고머성 Aβ와 경쟁하여 이를 방해한다는 것이다. 미국 국립노화연구소(National Institute on Aging, NIA)로부터 연구자금으로 7,580만$를 지원 받아 2021년 3월 완료예정으로 2상 임상연구가 진행중이다.


아나벡스 라이프 사이언스

아나벡스 라이프 사이언스(Anavex Life Sciences Corp)는 2006년 AD 치료제 개발을 목적으로 설립되었다. AD 치료제로 개발중인 Anavex 2-73 (Blarcamesine)은 여러 세포조절 기전에 관여하는 시그마-1 수용체를 활성화시키는 경구용 소분자이다. 시그마-1 수용체(Sig-1R)는 소포체에 국한된 223개 아미노산의 통합 막 단백질이다. 시그마-1 수용체는 소포체에서 미토콘드리아로 Ca2+ 신호를 보장하고 핵에 대한 소포체의 신호전달을 향상시키고, 산화환원반응 전사인자인 Nrf2의 활성을 조절하여 자유라디칼 손상을 약화시켜 세포 생존을 촉진한다. Anavex 2-73은 잘못 접힌 단백질과 미토콘드리아 기능 장애를 표적으로 하여 세포의 분자균형을 회복시키고, 신경세포 퇴화에 기여하는 세포 스트레스, 염증 및 산화 스트레스를 예방하는 것으로 알려졌다. 2021년 12월 종료 예정으로 AD 3상 임상시험이 진행중이다. 2007년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 3억 4,459만$이다.


◾ 프리넬리아테라퓨틱스

프리넬리아테라퓨틱스(Prilenia Therapeutics)는 TEVA의 최고과학책임자(CTO)였던 Michael Hayden 박사가 2018년에 설립하였다. 테바로부터 프리도피딘(Pridopidine, Huntexil, ACR16, ASP2314)에 대한 권리를 인수하여 개발중이다. 프리도피딘은 축삭 및 신경 손상에 대한 보호, 척추 손상회복, BDNF 분비 강화 및 미토콘드리아 기능 회복을 포함하여 신경 퇴행성 및 신경 발달 징후 전반에 걸쳐 시그마-1 수용체조절 경로에 긍정적인 영향을 미친다. 이러한 메커니즘으로 HD, ALS, 신경 퇴화성 안구질환, PD 등의 치료제로 개발되고 있다. 프리도피딘은 스웨덴의 제약사인 ACR(Arvid Carlsson Research)에서 개발한 후 2006년 덴마크의 뉴로서치(NeuroSearch)사가 프리도피딘에 대한 권리를 인수한 후, 2012년 테바(TEVA)에 양도하였다.


◾ T3D 테라퓨틱스

T3D 테라퓨틱스(T3D Therapeutics)는 AD 치료제 개발을 목적으로 2013년 설립되어 3,430만$의 투자를 유치하였다. AD 치료제로 개발중인 T3D-959는 포도당 대사(glucose metabolism)와 지질 대사(lipid metabolism)를 조절하는 PPARδ와 PPARγ 작용제(agonist)다. AD 치료제로 개발하기 위한 2상 임상시험이 진행중이다. PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor)는 리간드에 의해 활성화되는 전사인자이다. PPAR에는 α, γ, δ 세 가지 아이소형이 있다. PPAR-α는 지방산의 섭취와 산화, 염증, 혈관기능에 관여하는 유전자를 조절하고, PPAR-γ는 지방산의 섭취와 저장, 염증, 당의 항상성에 관여하는 유전자를 조절한다. PPAR-γ는 제2형 당뇨병과 알츠하이머형 치매에서 기능이 저하되어 과다 발현되는 것으로 알려져 있으며, 이는 신경세포의 염증반응 증가 및 대사 이상과 연관되어 있다. PPARγ 활성화는 Aβ 포식 작용을 증가시키고 사이토카인 방출을 감소시키는 방식으로 아밀로이드 침착에 대한 미세아교 반응을 조절하는 것으로 나타났다.


□ 수면각성관련 수용체 기반 신경정신질환 치료제 기업


◾ 하모니 바이오사이언스

하모니 바이오사이언스(Harmony Biosciences)는 희귀 신경장애 치료법 개발을 목적으로 2017년에 설립되었다. 피톨리산트(pitolisant, 제품명: Wakix)는 프랑스의 바이오프로젝트(Bioprojet)가 개발하여 2016년 유럽에서 판매 승인을 받았다. 피톨리산트는 히스타민3 수용체 길항제이다. 히스타민(histamine)은 에너지 항상성에 복잡한 영향을 미치며 에너지 대사의 변화를 수반하는 수많은 병태생리학적 반응에 관여하는 것으로 보인다. 히스타민 수용체는 4종류가 있다. H1R 활성화는 알레르기 반응에 기여하여 H1R 길항제는 알레르기 치료에 효과적이다. H2R은 위산 분비의 핵심 조절제 역할을 하며 H2R 길항제는 주로 위장 궤양 치료에 사용된다. H3R은 중추신경계에서 발현되어, 히스타민을 조절하는 시냅스전 방출 조절 수용체로 기능하며, 또한 노르에피네프린, 세로토닌, GABA, 아세틸콜린 및 기타 신경전달물질의 방출을 조절하는 비 히스타민성 뉴런의 헤테로 수용체로 기능한다. H3R은 인지장애, 조현병, 수면/각성장애 (기면증)를 포함한 광범위한 중추신경계 장애에 대한 약물표적이다. H4R은 비만세포(mast cells)와 호산구(eosinophils)에서 화학주성(chemotaxis) 및 칼슘 유입을 매개한다. 히스타민의 각성촉진효과는 H1수용체를 통한 피질 및 각성 시스템 뉴런의 활성화에서 비롯된다. 수면-각성주기에서 히스타민성 및 대부분의 다른 뉴런은 깨어있는 기간 동안 가장 높은 속도로 신경전달물질을 방출하고, 수면 중에 활동을 감소시킨다. 감소된 CSF 히스타민 수치가 수면 과다증에서 발견되었다. H3 길항 작용은 히스타민 방출 유도를 통해 각성웨이크 촉진 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 히스타민 과다증을 유발하는 히스타민1 수용체, 히스타민2 수용체와 달리, 히스타민3 수용체는 주로 중추신경계에서 발현되는 것으로 알려졌다. 이 때문에 히스타민 과다로 인한 염증 관련 부작용은 적은 것으로 추정된다. 하모니는 바이오프로젝트로부터 피톨리산트의 미국에서의 라이센스를 획득하여 2019년 기면증(narcolepsy) 환자의 과도한 주간 졸림증 치료제(excessive daytime sleepiness, EDS)로 FDA의 승인을 받았다. 2020년 8월 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 주가총액은 21억 8천만$이다.


세르비에

세르비에(servier)는 1954년 프랑스에서 설립되었으며, 비영리 재단인 FIRS(Fondation Internationale de Recherche Servier, Servier International Research Foundation)이 운영한다. 149개국에 진출하여 22,000명의 직원을 고용하고 있으며 매출의 82%가 프랑스 밖에서 발생한다. 2019년 매출액 46억€의 대기업으로 성장하였다. 2019년에 PD 치료의 잠재적인 표적으로 간주되는 LRRK2 억제제의 공동개발계약을 온코디자인(Oncodesign)과 체결하였다. 세르비에가 개발한 애고멜라틴(agomelatine)은 멜라토닌 MT1 및 MT2 수용체 작용제 및 5-HT (2C) 수용체 길항제이다. 멜라토닌은 송과선(pineal gland)에 의해 분비되며 일주기 리듬과 수면주기에서 중요한 역할을 하며, 학습과 기억에도 관여한다. 멜라토닌은 시교차상핵(Suprachiasmatic nucleus, SCN)에 작용한다. 기분 장애가 있으면 비정상적인 일주기 리듬과 수면 패턴의 변화를 보이고, 양극성 환자는 멜라토닌의 빛 억제에 매우 민감하다. 멜라토닌 수용체 작용제는 수면장애를 치료하고 양극성 환자의 대사증후군 예방에 유용하다. 애로멜라틴은 전임상 우울증 모델에서 유의한 항우울제-유사효과를 보였고, 3개의 대규모의 통제된 다기관 우울증 임상시험에서 위약보다 더 효과적이고 내약성이 우수했다. 애로멜라틴은 2009년 유럽, 2010년 호주에서 승인을 받았다. 미국 시장에 대한 권리는 2006년 세르비에가 노바티스에 양도하였으며, 아직 승인을 받지 못하였다. 부작용에 대한 우려는 없었고, 효능 입증이 주요 관심사였다.


◾ 미네르바 뉴로사이언스

미네르바 뉴로사이언스(Mminerva neurosciences)는 2007년 중추신경계지질환 치료제 개발을 목적으로 설립되었다. 미네르바 뉴로사이언스와 J&J의 얀센이 공동으로 개발중인 셀토렉산트(Seltorexant, JNJ-42847922, MIN-202, JNJ-922)는 오렉신 2 수용체 길항제이다. 2019년 2b상 임상시험에서 지속적 수면(Latency to Persistent Sleep, LPS)에 대해 유의미한 개선을 보여주었다. SSRI나 SNRI에 부적절하게 반응한 우울증 환자를 대상으로 보조요법으로도 유의미한 개선을 보여주었다. 미네르바 뉴로사이언스가 조현병 치료제로 개발중인 룰루페리돈(Roluperidone, MIN-101()은 5-HT2A수용체와 시그마2수용체를 차단한다. 시그마2 수용체 차단은 도파민을 조절하는데, 이는 조현병환자가 종종 뇌에서 높은 수준의 도파민을 가지고 있기 때문에 중요하다. 시그마2를 차단하면 뇌의 뉴런에서 칼슘 수치가 증가하여 기억력을 향상시킬 수 있다. 2021년 4월 완료예정으로 3상 임상시험이 진행중이다. 2014년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 1억 3556만$이다.


◾ 뉴림 파마슈티칼

뉴림 파마슈티칼(Neurim Pharmaceuticals)은 이스라엘 텔아비브대 Nava Zisapel 교수의 연구를 기반으로 1991년에 설립되었다. 신경생물학 연구를 통해 Zisapel 교수는 나이와 관련된 수면문제가 멜라토닌 생성 부족과 관련이 있다는 가설을 세우고 불면증 및 AD와 연령관련 질환에 초점을 맞춘 회사로 뉴림 파마슈티칼을 설립하였다. 뉴림 파마슈티칼의 서카딘(Circadin)은 멜라토닌의 서방형 제제로 EU에서 판매승인을 받았다. AChEI로 치료받은 경증 내지 중등도 AD 환자에서 인지능력과 주간 졸림 등에서 사카딘의 효능을 평가하는 2상 임상시험이 2013년에 실시되었다. 뉴림 파마슈티칼의 Neu-P11(Piromelatine)은 복합 수면제로 MT1/MT2/MT3 멜라토닌 수용체 및 세로토닌 5-HT1A 및 5-HT1D 수용체의 작용제로서 작용하지만, 5-HT2B, P2X3 및 TRPV1 수용체의 길항제이기도 하다. 경증 AD 환자의 인지능력 향상제로 개발하기 위한 임상시험이 진행되었다. Nav1.7나트륨채널 및 TRPV1비선택적 양이온채널의 억제제인 Neu-P12는 신경 병성 통증 치료용으로 임상시험중이며, NMDA 수용체 변조기인 Neu-240은 PD 환자의 레보도파에 대한 보조요법으로 전임상 단계에 있다.


□ 수면각성관련수용체 기반 치료제 분야 진출 종합제약기업


◾ 머크 그룹

머크그룹(Merck KGaA)은 1668년 독일에서 설립되었다. 오렉신 수용체 길항제인 머크의 수보렉산트(Suvorexant, 상품명: Belsomra)는 불면증 치료제로 2014년 FDA 승인을 받았다. 2018년 완료된 AD 환자의 불면증 치료를 위한 3상 임상시험에서 수면시간 개선효과를 보여, AD 환자의 불면증 치료를 포함하도록 FDA 승인의 범위를 확장하였다. 수면-각성주기 및 일주기 리듬의 장애는 AD의 일반적인 증상이며, 일반적으로 퇴행성 신경 과정의 결과로 간주된다. 또한 각성 호르몬인 오렉신이 인지장애와 함께 AD 환자의 뇌척수액에서 비정상적으로 상승한 것으로 보고되었다. 오렉신은 각성 및 흥분과 관련된 측면 시상하부 및 전전두엽 피질에서 분비되는 신경 펩티드이다. 오렉신 길항제는 금단 증후군(withdrawal syndrome)에서 교감과잉활동(sympathetic over-activity)을 현저히 감소시키고, 수면패턴을 개선한다. 1995년 프랑크푸르트 증시에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 166억€이다.


염증관련 수용체 기반 신경정신질환 치료제 개발


스위스 Lausanne대의 Jürg Tschopp 교수팀은 1980년대부터 세포사멸이 어떻게 일어나는지에 대한 연구를 해왔다. 세포사멸은 여러 caspase 효소들(카스파제-3, 7, 8, 9 등등)에 의해 유도된다. 초프 박사는 여러 카스파제 중에는 염증 반응과 관련이 있는 카스파제-1이 연증반응을 일으키는 기전을 연구하였다. 2002년 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)라는 내독소 (endotoxin)를 통해 활성화된 세포들이 캐스페이즈-1을 포함한 커다란 단백질 복합체를 형성하여 인터루킨1을 발생시킨다는 것을 밝히고 카스파제 활성 복합체를 인플라마좀 (inflammasome)으로 명명하였다. 대부분의 사이토카인은 생성과 동시에 분비되어 그 활성을 가지는 반면, IL-1β는 전구체가 먼저 생성된 후, 인플라마좀 활성에 의해 비로소 최종 활성 물질로 변한다. 이와 같은 현상이 밝혀지면서 선천적 면역 (innate immune) 연구에 큰 진전이 생기기 시작하였다. 2004년에는 스트레스 유도된 아토포시스(atoptosis)에 관여된 카스파제-2가 큰 단백질 컴플렉스를 형성하는 것을 발견하였다. p53에 유도되어 발현하는 PIDD (P53-induced protein with a death domain) 단백질 복합체를 피도좀(PIDDosome)이라 명명하였다. 인플라마좀과 인터루킨-1에 의한 자가면역 반응의 연구가 진행됨에 따라 통풍, 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료 방법으로 인터루킨-1의 억제가 제안되었다. 인플라마좀의 종류로 세포 내 dsDNA를 인지하는 AIM2 인플라마좀 및 flagelin을 인지하는 NLRC4 (또는 Ipaf) 인플라마좀, 여러 종류의 DAMPs와 PAMPs를 인지하는 NLRP3 인플라마좀, 탄저독소(anthrax toxin)를 인지하는 NLRP1 인플라마좀, 그리고 Pyrin 인플라마좀 등이 있다. 모든 인플라마좀은 직접 또는 개재 단백질인 ASC를 통해 caspase-1 전구체와 단백질 도메인 결합을 형성한다. 외부 침입자 및 내부 위험물질을 빠르게 인지하여 제거하는 생명체의 중요한 방어적 반응인 선천적 면역(innate immune)은 특정 병원균에 선택적으로 반응하는 획득성면역(adaptive immune)과는 구분된다. 선천적 면역에 관여하는 대표적 염증세포는 대식세포(macrophages) 및 호중구(neutrophils), 수지상세포(dendritic cells) 등이 있다. 생명체에 위험을 가하는 물질을 제거하고 치료를 시작하게 하는 생명체의 중요한 방어적 반응인 염증은 조직에 상주하는 염증세포에서 시작하며, 이들 세포에 발현하는 PRRs에 의해 중개된다. 대표적 PRRs에는 Toll-like receptors(TLRs)과 인플라마좀(inflammasome)이 있다. PRRs는 병원성관련물질(pathogen-associated molecular pattern, PAMPs) 및 위험관련물질(Danger-associated molecular pattern, DAMPs)을 인지하여 염증세포를 활성화 시킨다. 활성 염증세포는 여러 가지 화학물질 및 사이토카인을 분비하여 다른 면역세포를 동원하여 면역반응을 증폭시키고, 염증의 임상증상을 유도한다. 사이토카인은 전염증성(pro-inflammatory) 사이토카인과 항염증성(anti-inflammatory) 사이토카인으로 구분 된다. 대표적인 전염증성 사이토카인은 대식세포에서 분비하는 인터루킨-1β (IL-1β)이다. IL-1β는 열병(fever) 및 사이토카인 합성증가, 내막세포 유전자 조절, 화학주성(chemotaxis), 백혈구 부착, 섬유아세포 활성, 식욕감퇴, 심박동수 증가 등을 야기한다. 인플라좀 활성 물질은 DAMPs 와 PAMPs로 구분되며, 다시 DAMPs는 내인성 물질과 환경유래물질로 구분할 수 있다. 내인성 물질은 콜레스테롤, 요산(monosodium uric acid), 혈당(glucose), 아밀로이드 베타(Amyloid β) 등이 있으며, 환경유래물질로는 백신 보조제인 알륨(alum), 및 석면(asbestos) 등이 있다. 병원성물질로는 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 리스테리아균(Listeria monocytogenes), 살모넬라균(Salmonel-la typhimurium), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 곰팡이(Candida albicans), 인플루엔자(Influenzavirus) 등이 있다.NLRP3 인플라마좀 활성화는 IL-1β의 카스파제-1 매개를 일으켜 결국 뇌의 여러 다운스트림 효과를 통해 AD 병리를 유도한다. NLRP3 인플라마좀은 AD에 대한 신경보호 및 치료적 중재를 위한 분자 표적이 될 가능성이 매우 높다.독일 본 대학의 Tim U. Krohne 교수팀과 미국 IFM Therapeutics의 William R. Roush 화학 부사장 (Scripps 연구소 명예교수) 등은 선택적 NLRP3 억제제 (IFM-514, IFM-632 및 CRID3)를 황반변성 (age-related macular degeneration, AMD) 치료제로 개발하려는 연구결과를 발표하였다. IFM-632 및 IFM-514는 IFM Therapeutics에서 개발되고 특허출원된 설포닐우레아계 소분자이다. CRID3는 CP-456,773로도 알려져 있으며, 최근 MCC950로 명칭을 바꾼, 잘 알려진 NLRP3 억제제이다. 이 연구에서는 이 억제제들이 망막 색소 상피 (retinal pigment epithelium, RPE)에서 NLRP3 염증유발을 억제하는 것을 확인하여 AMD 치료제로서의 가능성을 제시하였다.


염증관련 수용체 기반신경정신질환 치료제 기업


◾ 글리아큐어

글리아큐어(GliaCure)는 Tufts대 Philip Haydon 교수의 연구를 기반으로 2011년 설립되어 1100만$의 투자를 유치하였다. 신경아교세포를 타겟으로 신경질환 치료제를 개발중이다. 글리아큐어의 GC 021109는 미세아교세포의 P2Y6 수용체에 결합하여 염증을 완화하고 식균작용을 증강시킨다. AD 치료제로 개발하기 위하여 2014년 1상 임상시험을 실시하였다.


에델바이스 이뮨

다발성 경화증은 자가면역질환으로 뇌, 척수, 그리고 시신경을 포함하는 중추신경계에 발생한다. 신경을 둘러싸고 있는 절연물질인 수초(myelin sheath)가 손상돼 뇌에서 신체 여러 부분으로 가는 신경자극의 전달이 방해되어 나타난다. 미국 보스턴 아동병원의 Eileen Remold-O'Donnell 박사와 Lifei Hou박사는 MS를 유발하는 특정 헬퍼 T 세포와 이 세포를 표시하는 케모카인 수용체 CXCR6을 찾아냈다. 이들은 이 연구를 상용화하기 위하여 에델바이스 이뮨(Edelweiss Immune)을 설립하였다. 케모카인은 세포활성화, 세포접착 및 백혈구유출 등의 생물학적 효과를 유도한다. 케모카인수용체는 림프구가 염증 조직으로 침투하고 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 천식 및 간염과 같은 질병의 발병에 관여한다.


◾ 플렉스 파마

플렉스 파마(Flex Pharma)는 신경근육질환 치료제 개발업체로서 2014년에 설립되었다. 이온채널에 관한 연구업적으로 2003년 노벨화학상을 수상한 록펠러대 Roderick MacKinnon교수가 공동창업자로 참가하였다. TRPA1/TRPV1(transient receptor potential ankyrin 1/transient receptor potential vanilloid 1)은 통증 및 또는 신경성 염증에 간접적으로 영향을 미친다. 각질 세포는 TRPV1과 TRPA1을 모두 기능적으로 발현한다. 이 세포는 피부에서 면역 반응의 완전성을 유지하고 사이토카인 방출을 통해 피부 염증을 자극한다. TRPA1/TRPV1 이온채널의 활성화제인 FLX-787은 신경계 통증과 염증에 영향을 미치는 것으로 생각되는 일시적인 수용체전의 이온채널을 간섭하도록 설계되었다. FLX-787을 ALS 치료제로 개발하기 위한 2상 임상시험이 2017년 내약성 문제로 중단되었다. 2019년 살라리스 파마슈티칼에 합병되었다. 2015년 나스닥에 상장되었으며 2020년 10월 현재 주가총액은 1,672만$이다.


◾ 메디치노바

메디치노바(MediciNova)는 2000년 USC Yuichi Iwaki 교수가 캘리포니아에서 설립하였다. MN-166(ibudilast)을 MS 및 ALS 치료제로 개발중이다. MN-166은 염증성 사이토카인 IL-1ß, TNF-a 및 IL-6을 억제하고 항염증성 사이토 카인 IL-10을 상향 조절한다. 또한 신경염증의 감쇠에 기여할 수 있는 TLR4 기능적 길항제이다. MN-166은 화학요법으로 유발된 말초신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) 예방 치료제로도 개발중이다. 2005년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 주가총액은 2억 4,022만$이다.


◾ 인플라좀

인플라좀(Inflazome)은 호주 퀸즈랜드 대학 Matthew Cooper교수와 아일랜드 Trinity College Dublin의 Luke O'Neill 교수의 연구를 기반으로 2016년 설립되었다. NLRP3 인플라마좀 억제제인 인졸메리드(Inzomelid)와 소말릭스(Somalix)를 AD 및 PD 치료제로 개발중이다. NLRP3 활성화는 AD, PD 등의 ND, 장질환, 당뇨병 및 동맥경화증과 관련이 있다. 로슈가 2020년 인플라좀을 인수하였다. 인수금액은 3억 8천만€이고, 향후 개발 성과에 따라 추가 성과금을 제공한다.


롱제버티 바이오테크

롱제버티 바이오테크(Longevity Biotech)는 위스콘신 대학의 Sam Gellman 교수의 연구를 기반으로 2010년 설립되었다. Sam Gellman교수는 하이브리드타이드(Hybridtide)라고 명명된 방법을 사용하여 경구용 제제에 사용할 수 있는 대사적으로 안정한 치료용 펩티드를 생성하는 기술 플랫폼을 확립하였다. 혈관활성 장 펩티드(Vasoactive intestinal peptide, VIP)는 두개의 관련 수용체인 VIP수용체 1/2(VIPR1/VIPR2)를 활성화하여 신경보호 등 광범위한 생물학적 반응을 매개한다. VIP는 규제 T세포 촉진제로 PD모델에서 중요한 도파민성 신경보호반응을 유도한다. 규제 T세포(regulatory T cells, Tregs)의 수 또는 활동이 ND에서 감소하면 신경퇴행성 과정을 가속화된다. 즉 말초적응면역(peripheral adaptive immunity)이 신경퇴화에 영향을 미친다. 롱제버티 바이오테크의 LBT-3627는 VIPR2를 표적으로 삼아 도파민생성 신경세포의 손상을 방지하는 특정 백혈구 하위 집합을 생성하여 ND 환자에서 관찰되는 염증 및 면역 불균형을 해결한다. 2019년에 LBT-3627를 PD치료제로 개발하기 위한 1상 임상시험이 파킨슨 연구를위한 마이클 J. 폭스 재단의 지원으로 진행되었다.


◾ 헵타레스 테라퓨틱스

케임브리지대 Richard Henderson교수는 극저온전자현미경을 이용해서 단백질의 분자구조를 원자 단계까지 촬영하는데 성공하였다. 이 기술을 이용해 세포막의 GPCR에 대한 연구를 진행하였고, 이를 기반으로 헵타레스 테라퓨틱스(Heptares therapeutics)를 2007년 공동설립하였다. 2015년에 일본 소세이(Sosei) 그룹이 4억 달러에 헵타레스를 인수하였다. 2016년에는 앨러간(Allegan)이 GPCRs를 목표로 하는 약물 개발을 위해 헤타레스와 최대 30억유로의 대규모 계약을 체결하였다. 헤타레스는 무스카린 수용체 작용제 HTL9936 및 HTL18318을 개발하였다. HTL0018318를 AD 치료제로 개발하기 위한 임상연구는 비인간 영장류에서 단일동물 독물학연구의 새로운 결과에 기초한 예방조치로 2018년 일시 중단되었다.


코텍자임

코텍자임(Cortexyme)은 UCSF 의대 Stephen Dominy 교수의 연구를 기반으로 2012년 설립되었고, 1억 달러의 투자를 유치하였고, 포르피로모나스 진지발리스를 타겟으로 하는 치료제인 “리신 진지페인의 억제제”특허를 2017년 미국 특허청에 등록하였다. 포르피로모나스 진지발리스를 억제하는 COR388를 알츠하이머병 치료제로 개발하는 연구는 현재 임상시험중이다. 전임상 연구에서 COR388은 P. gingivalis 감염의 박테리아 부하를 줄이고 아밀로이드 베타 생성을 차단하며 신경 염증을 감소 시키며 기억을 매개하는 뇌의 일부인 해마의 뉴런을 보호하는 능력을 입증하였다.관련 연구로 영국의 중부 랭카셔 대학 (UCLan) 존 크린 (St John Crean)교수팀의 연구가 있다. 이 연구는 알츠하이머병이 있는 사망자 10명과 이 병이 없는 사망자 10명의 뇌를 조사하였다. 알츠하이머병이 있는 사망자 10명 중 4명의 뇌에서 치주염을 일으키는 구강박테리아인 포르피로모나스 진지발리스 (porphyromonas gingivalis)를 발견하였으나, 이 병이 없는 사망자 10명에서는 한 명도 이 박테리아를 발견하지 못하고 포르피로모나스 진지발리스가 혈류와 뇌에 들어가서 시간이 지남에 따라 인지기능 저하와 알츠하이머 병의 원인이되는 것으로 생각되는 면역 체계 반응을 일으킨다고 이론화했다. 염증이 알츠하이머병의 병태 생리학에서 중요한 역할을 한다는 증거가 증가하면서, 치주염과 알츠하이머병 사이의 연관성에 관한 연구가 증가하고 있다.


□ 오피오이드 기반 신경정신질환 치료제 기업


◾ 트레베나

트레베나(Trevena)는 GPCR(G-protein coupled receptors)연구로 2012년 노벨상을 수상한 듀크대 Robert Lefkowitz교수의 연구를 기반으로 2007년 설립되었다. 트레베나는 하나의 GPCR이 가지는 다양한 작용 가운데 원하는 반응의 신호체계만을 활성화하는 물질을 발굴할 수 있는 ABLE (Advanced Biased Ligand Explorer)플랫폼 기술을 확립하였다. 이 플랫폼은 치료 지수를 예측하고 약리학적 반응과 관련된 G 단백질 및 베타 어레스틴(β-arrestin) 매개 메커니즘에 대한 통찰력을 제공할 수 있는 통합도구 및 기술세트로 이를 바탕으로 중추신경계 관련 통증에 집중된 파이프라인을 구축하고 있다. μ-오피오이드 수용체에 결합하는 작용제는 두 가지 경로 인 G-단백질과 β-아레스틴을 통해 다운스트림 신호를 발생시킨다. 전임상 모델은 β-아레스틴 경로의 활성화가 오피오이드 관련 이상반응(opioid-related adverse events, ORAEs)와 관련이 있는 반면, G- 단백질 경로의 활성화는 진통을 초래한다는 것을 시사한다. µ- 오피오이드 수용체에서 G- 단백질-선택적 작용제로 새로 발견된 경로를 보다 선택적으로 표적으로 삼고 부작용을 줄일 수 있는 새로운 작용 메커니즘을 가진다. G- 단백질 편향 μ-오피오이드 수용체 작용제인 올리세리딘(Oliceridine, 상품명: Olinvyk) 주사는 2020년 급성통증 치료용으로 미국 FDA 승인을 얻었다. 트레베나는 2014년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 주가총액은 4억 3791만$이다.


알커메스

알커메스(Alkermes)는 1987년 아일랜드 더블린에서 중추신경계 치료제 개발을 목적으로 Scripps 연구소 Floyd E. Bloom 교수가 설립하였다. ALKS 5461은 사미도르판(samidorphan)과 부프레노르핀(buprenorphine)을 합친 하루 한 번 투여하는 약물로 오피오이드 시스템 조절제의 역할을 하며, 항우울제에 대한 부적절한 반응이 있는 환자의 보조적 치료를 위한 새로운 작용 기작을 나타낸다. 사마도르판은 부프레노르핀의 부작용을 역전시키기 위해 사용되었다. ALKS-5461은 2018년 FDA 승인이 거절되었고, ALKS 5461의 효과에 대한 실질적인 증거를 제공하기 위한 추가 임상 데이터를 요청받았다. 2013년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 26억 달러이다.