세포소기관 기반 신경정신질환 치료

리소좀


벨기에 Leuven대 Christian de Duve교수에 의해 1950년대에 발견된 리소좀(lysosome)은 단백질, 지질, 핵산 및 다당류와 같은 생물학적 중합체를 분해할 수 있는 수많은 가수분해효소를 함유하는 막 결합 소포이다. Christian de Duve교수는 리소좀과 퍼옥시좀을 발견한 업적으로 1974년 노벨상을 수상하였다. 기능성 리소좀은 재생과정을 포함하여 외인성 및 내인성 세포물질의 분해(endocytic and autophagic) 및 조절에 관여한다. 리소좀은 Aβ, αS 등을 분해한다. 리소좀이 오작동하면 Aβ, αS, TDP-43과 같은 단백질이 노화된 뇌 세포에 축적되어 독성 올리고머를 형성한다. 리소솜 효소 글루코세레브로시다제-1(glucocerebrosidase-1, GCase)은 주요 당지질 글루코실세라마이드(glucosylceramide, GL-1)를 글루코스와 세라마이드로, 그리고 소량의 지질 글루코실스핑고신(glucosylsphingosine, Lyso-GL-1)을 스핑고신과 물로 절단하는 것을 촉매한다. 여러 리소좀 질환에서 GBA1 유전자의 유전적 돌연변이로 인해 GCase의 활성이 감소한다. PD환자의 약 5~10 %가 GBA1 유전자의 돌연변이를 가지고 있으며, 이러한 환자들이 PD의 더 빠른 진행을 보인다. GCase 결핍은 글루코세레브로시다제(glucocerebrosidase, GBA) 돌연변이가 있는 PD 환자 뇌에서 가장 컸다. GCase 활성은 산발성 PD 뇌에서도 유의하게 감소했다. GCase 활동의 저하된 수준은 파킨슨 병의 위험을 증가시킨다. 프레베일 테라퓨틱스(Prevail Therapeutics)의 PR001은 AAV9 바이러스 벡터를 이용하여 GCase를 코딩하는 GBA1 유전자를 환자의 세포에 전달하여 PD를 치료하고자 한다. LTI의 LTI-291은 GCase의 소분자 알로스테릭 활성제로 PD진행을 늦출것으로 기대된다


□ 미토콘드리아


미토콘드리아(mitochondria)는 1897년 독일 베를린 병원(Vivantes Klinikum Am Urban) 시체해부사(prosecto) 였던 Carl Benda이 발견하고 긴 사슬을 형성하는 경향이 있기어, 고대 그리스어 mitos(끈)과 chondros(낱알)을 연결하여 이름을 지었다.미토콘드리아 질환의 초기 연구로 1962년 스웨덴 Karolinska대 Lars Ernster 교수팀이 미토콘드리아 질환을 보고하였다. 1991년 Cornell대 Gary E. Gibson 교수와 John Paul Blass 교수가 미토콘드리아 기능이상을 AD의 초기 특징으로 제안하였다. 미토콘드리아는 우리가 먹는 음식에서 ATP를 생성함으로써 세포의 생명에 필수적이다. 미토콘드리아는 세포질 칼슘 수치를 낮게 유지하기 위한 칼슘의 저장소와 같은 기능을 가지고 있다. 미접힘 단백질 반응(Unfolded Protein Response, UPR)과 관련된 질병은 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 스트레스를 유발하고 ER이 Ca2+로 세포질(cytosol)을 범람하게 할 수 있다. 세포질에서 증가된 Ca2+는 미토콘드리아 매트릭스로 이동된다. 칼슘수준은 저장용량을 초과하면 독성 미토콘드리아 매트릭스 분자가 세포질로 누출되어 프로그래밍된 세포사멸 아포프토틱경로를 활성화할 수 있다. 간질, DMD, TBI, PD, AD, HD 등과 같은 질병은 ER 스트레스 및 Ca2+ 과부하와 관련이 있다.미토콘드리아는 염증의 활성화를 통해 세포의 전염증 반응을 조절할 수 있다. 인플라마좀(inflammasome)은 proIL-1β 및 proIL-18 프로세싱이 일어나는 다중 단백질 복합체이다. NLRP3 인플라마좀은 Aβ와 비활성IL-1β의 염증 응집체를 감지하고 카스파제-1을 분비하여 IL-1β를 활성화시켜 반응한다. NLRP3 인플라마 좀의 소분자 억제제는 AD의 동물 모델에서 AD 병리를 개선시키는 것으로 보고되었다. AD에 영향을 받은 뉴런은 미토콘드리아 기능 장애를 경험한다. 손상된 미토콘드리아(mitophagy)를 제거하는 자가포식–리소좀 경로가 AD에서 손상되어 기능이상 미토콘드리아가 축적된다 . 글루타치온(glutathione), 글루타치온 과산화제(glutathione peroxidase), 카탈라제(catalase), superoxide dismutase(SOD), 멜라토닌(melatonin), 코엔자임Q10(coenzyme Q10) 등과 같은 항산화물질들은 활성산소와 활성질소에 의한 세포사멸을 보호할 수 있다. 이처럼 활성물질들이 뇌세포의 DNA나 RNA 또는 단백질이나 지질의 손상을 일으켜 미토콘드리아의 기능을 저하시키거나 신경가소성(neuroplasticity)을 감소시켜 우울증을 일으킬 수 있다. 반면에 항산화물질들은 활성물질로부터 세포의 손상을 차단하고 신경가소성을 증가시켜 항우울효과를 지닐 수 있다. PD환자의 경우 mTOR(mammalian target of rapamycin)라고 하는 미토콘드리아 센서가 뇌에서 자주 과잉 활성화된다. 이것은 PD 환자에서 발생하는 유해한 알파-시누클레인 단백질의 축적과 같은 위협에 세포가 적절하게 반응하는 것을 방지한다. mTOR 센서는 미토콘드리아 피루베이트 운반체(mitochondrial pyruvate carrier, MPC)라는 단백질에 의해 활성화되며, 이 단백질은 피루베이트 분자를 미토콘드리아로 운반하여 에너지로 변환한다. 세포의 성장과 증식을 조절하는 경로의 중심에 있는 mTOR는 항생제 라마마이신(apamycin)의 표적단백질로서 단백질인산화효소(protein kinase)의 활성을 가지고 있다. 세포 외부의 영양상태와 성장인자를 인지하여 세포내 신호전달(signal transduction) 경로를 통해 세포의 성장과 증식을 조절한다. 하지만 세포 내외의 상황에 따라 mTOR 작용이 멈추면 자가포식경로가 유도된다. mTOR는 mTORC1(mTOR Complex 1)과 mTORC2로 알려진 두개의 서로 다른 단백질복합체의 촉매 소단위를 형성한다. TORC1 억제는 신경기능을 포함한 여러 노화기관 시스템의 기능개선과 관련이 있다. 대조적으로, TORC2 억제는 수명을 감소시키는 것으로 관찰되었다. 노화 관련 질병을 예방 또는 치료하기 위한 최적의 치료 요법은 TORC2를 억제하지 않으면서 TORC1을 억제하는 요법일 수 있다. 동물모델에서 라마파이신에 의한 mTOR의 억제는 아밀로이드 -β 수준을 감소시켰고, 인지능력을 향상시켰다. 리파마이신은 mTOR을 저해해서 자가포식현상을 활성화시킬 수 있어 HD 치료제로eh 유망한 후보약물이다. 라파마이신이 AD의 진행을 늦추는데 효과적일 수 있다는 강력한 전임상 증거에도 불구하고, 이 가설을 시험하는 단일 임상시험은 아직 이루어지지 않았다. 이는 라파마이신이 특허를 얻지 않았고 제네릭 의약품으로 이용 가능하므로 대형 제약회사가 개발 및 테스트에 투자할 인센티브는 거의 없기 때문일 것으로 추정된다.


□ 오토파지


Christian de Duve교수는 리소좀 연구에서 세포 구성성분의 체계적인 분해 및 재활용으로 작용하는 자가포식의 세포 과정을 지칭하기 위하여 그리스어 auto(self)와 phagy(to eat)를 결합하여 오토파지(autophagy)라는 용어를 만들었다. 자가포식은 세포항상성 및 질병상태를 조절하는 데 중요한 역할을 한다. 결과적으로, 자가포식의 기능장애는 세포내부의 병원성단백질의 축적을 설명한다. 중추신경계에서 축적되고 유비퀴틴화된 단백질은 시냅스 전달을 손상시키고 세포 소기관을 손상 시키며 세포 사멸을 유발한다. 유비퀴틴화된 단백질의 축적은 다양한 신경퇴행성 장애의 위험인자이다. 유비퀴틴 프로테아좀 시스템(ubiquitin proteasome system, UPS)과 미토콘드리아 시스템은 밀접하게 상호의존적이다. 미토콘드리아 기능 장애 및 UPS 손상은 노화의 두 가지 특징이며 AD에 관련되어 있다. 프로테아좀 활성화는 퇴행성 신경 질환을 치료 또는 예방하는 유망한 전략이다. 1990년대초 도쿄대학의 Yoshinori Ohsumi교수는 자가 포식이 일련의 단백질 및 단백질 복합체에 의해 조절되는 것을 밝혀 2016년 노벨 생리 의학상을 수상했다. 자가포식소체를 형성하기 위해서는, ATG9 (통합 막단백질) 및 포스파티딜 이노시톨 3- 키나제 (phosphatidylinositol 3‐kinase, PI3K) 복합체가 필요하다. 복합체는 포스파티딜이노시톨 3- 포스페이트 (phosphatidylinositol 3‐phosphate, PI3P)를 생성하고, ATG 단백질은 포식세포 막에 결합된다. 잘못 접힌 단백질은 세포에 치명적일 수있는 불용성 응집체를 생성하는 경향이 있다. 세포는 이러한 운명으로부터 보호하기 위해 자가포식에 의존한다.


페로토시스


페로토시스(Ferroptosis)는 콜롬비아대 Brent Stockwell 교수팀이 2012년 용어를 만들고 기능을 설명하였다. 페로토시스는 아포토시스(apoptosis), 오토파지 및 다른 형태의 세포 사멸과는 다른 철 및 반응성 산소종(ROS)의 관여로 발생하는 세포사멸 형태이다. 다양한 신경질환에서 철축적 및 지질과산화가 발견될 수 있음을 시사했으며 또한, 페롭토시스 억제제는 뉴런을 보호하고 동물모델에서 인지기능을 회복시키는 것으로 나타났다. PD의 특징은 SNpc에서 도파민 뉴런의 퇴행인데, SNpc에는 철이 풍부하다. 철은 PD의 주요사건인 α-syn 원섬유 형성속도를 증가시킨다. 철 킬레이터(iron chelators)는 페로프토시스에 대한 억제효과를 가질 뿐만 아니라 세포 사멸로부터 도파민 뉴런을 보호한다.


□ 세포소기관 기반 신경정신질환 치료제 기업


LTI

LTI(Lysosomal Therapeutics Inc)는 ND 치료제 개발을 목적으로 2011년 설립되었다. 리소좀 기반 유전질환과 ND사이의 임상적으로 검증된 연결을 활용하여 새로운 약물을 개발하고 있다. LTI의 LTI-291은 글루코세레브로시다아제(GCase)의 소분자 알로스테릭 활성제이다. LTI-291에 의한 GCase의 활성화는 PD진행을 늦출것으로 기대된다. LTI-291은 전임상 연구에 따르면 혈액뇌장벽을 통과하여 뇌와 중추신경계 내의 GCase효소에 접근한다. GCase 활성이 손상된 동물모델에서 LTI-291을 투여하면 당지질 대사와 리소좀 기능이 회복된다. LTI-291의 1a상 임상연구에서 정상인 지원자에게서 우수한 안전성과 내약성을 확립했고, GBA1 유전자에 이형접합 돌연변이가 있는 PD 환자를 대상으로 LTI-291의 안전성과 내약성을 테스트하기위한 1b상 임상시험을 시작했다. 2020년 포루투칼의 비알이 LTI를 인수하였다.


◾ 디날리 테라퓨틱스

디날리 테라퓨틱스(Denali Therapeutics)는 Alexander Schuth, Marc Lavigne, Ryan Watts 등 뇌질환 치료제를 개발하던 3명의 전직 제넨텍 연구자들이 2015년 설립하여 리소좀 기반 뇌질환치료제를 개발중이다. Dardarin으로도 알려진 LRRK2(Leucine-Rich Repeat Kinase 2)는 세린 및 트레오닌 키나제 활성을 포함하는 큰 다중 도메인 단백질이다. 정상적인 리소좀 기능을 유지하기 위해 건강한 세포에서 LRRK2가 활동하는 데, 과도한 LRRK2 활성화 또는 발현은리소좀 기능을 손상시키며, 뇌 세포에서 루이소체(Lewy body)라고 하는 독성 단백질 덩어리를 형성할 수 있다. LRRK2의 돌연변이는 파킨슨병의 주요 위험 요소로, LRRK2 활성을 정상 수준으로 회복시켜 리소솜의 기능을 정상화시키는 것이 Denali의 파킨슨병 치료전략이다. 파킨슨병 치료제로 개발중인 DNL201이 LRRK2 키나아제 활성을 차단한다. 디날리는 DNL-151이라 명명된 LRRK2의 두 번째 억제제도 개발 중이다. 바이오젠이 LRRK2 기반 치료제를 공동개발하는 계약을 2020년에 발표하였다. 이 계약으로 바이오젠은 디날리에 5억 6천만$을 선불로 지급하고, 디날리의 주식 구입에 4억 6,500만$을 투자한다. 디날리의 DNL747와 DNL758는 TNF 수용체 경로에서 수용체-상호작용 세린/트레오닌-단백질 키나제 1(receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1, RIPK1)으로 알려진 신호단백질을 표적으로 삼아 신체 전체의 조직에서 염증과 세포 사멸을 조절한다. DNL747와 DNL758는 AD, MS, ALS 치료제로 개발중인데, 2018년 사노피와 공동개발 계약을 체결하였다. 사노피는 디날리에 선불로 1억 2,500만$을 지불하며, 향후 개발상황에 따라 추가로 10억$을 지불한다. 디날리는 타케다와도 2018년에 신경퇴행성 질환 치료제 공동개발 계약을 체결하였다. 이 계약으로 타케다는 1억 5천만$를 초기에 지불하며, 개발상황에 지불규모는 최대 11억 7,300만$까지 증가한다. 디날리는 2020년 독일 세카르나 파마슈티칼(Secarna Pharmaceuticals)과 라이센스 계약을 체결하였다. 이 계약은 세카르나 파마슈티칼의 LNAplus 플랫폼을 활용하여 신경퇴행성 질환 치료제를 개발하는 것이다. 디날리는 세카르나 파마슈티칼에 선불금과 개발성과금을 지급하는 데, 자세한 조건은 공개하지 않았다. 2017년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 49억$이다.


◾ 코디악 바이오사이언스

코디악바이오사이언스(Codiak Biosciences)는 엑소좀(exosome) 생물학의 상용화를 위하여 2015년 MIT Eric Lander 교수와 텍사스대 Raghu Kalluri 교수가 설립하였다. 엑소좀은 신체의 세포간 통신시스템 역할을 하는 천연 나노입자이다. 엑소좀은 인간세포에서 파생되어 본질적으로 면역 원성이 없기 때문에 유전 의약품의 표적 전달시스템으로서 고유한 이점을 제공한다. 코디악의 engEx 기술은 정확한 조직 표적화를 위해 설계되어, 비바이러스성 전달 접근 방식을 제공한다. 2019년 재즈 파마슈티칼(Jazz Pharmaceuticals)과 엑소좀 기반 암치료제 개발협력 계약을 체결하였다. 재즈 파마슈티칼이 코디악 바이오사이언스에 선불금 5,600만$과 개발성과금 최대 2억$를 지급하는 조건이었다. 2020년 사렙타 테라퓨틱스(Sarepta Therapeutics)와과 엑소좀 기반 신경근질환에 대한 유전자치료제 개발협력 계약을 체결하였다. 코디악이 최대 7,250만$의 선불 및 단기 라이선스 비용과 연구자금을 받는 조건이었다. 또한 2020년 하바드, MIT, 메사츄세스종합병원의 라곤연구소(Ragon Institute)와 연구협력 계역을 체결하고, 코디악의 독점모듈형 백신시스템인 exoVACC의 SARS-CoV-2 및 HIV에 대한 특이성과 효능을 연구중이다. 2020년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 주가총액은 1억 7660만$이다.


◾ 콘드리온

콘드리온(Khondrion)은 네덜란드 Radboud대 Jan Smeitink교수가 2010년 설립하였다. KH176(Sonlicromanol)을 라이(Leigh) 증후군 및 멜라스(MELAS: mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) 증후군 치료제로 개발하기 위한 2상 시험중이다. 유럽​​의약청은 KH176에 대하여 희귀의약품 지정을 승인하였다.


MSDC

MSDC(Metabolic Solutions Development Company)는 2006년 ND 치료제 개발을 목적으로 설립되어 5,850만$의 투자를 유치하였다. MSDC가 개발한 MSDC-0160은 MPC를 조절하여 mTOR 활성을 감소시킨다. MSDC-0160은 많은 PD 환자에게 처방되는 레보도파로 인한 운동이상증 또는 비자발적 움직임을 예방하거나 역전시킬 수 있을 것으로 기대된다.


◾ 엔트라다 테라퓨틱스

엔트라다 테라퓨틱스(Entrada Therapeutics)는 오하이오 주립대 Dehua Pei 교수의 연구를 기반으로 5,900만$를 투자받아 2018년에 설립되었다. 엔트라다의 선도 프로그램은 세포내 효소를 코딩하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 치명적인 미토콘드리아 질병을 목표로 한다. 미토콘드리아 기능 장애는 다양한 질병과 관련이 있지만, 미토콘드리아로 치료제를 선택적으로 전달하는 것은 어렵다. 세포내 효소대체 요법(Intracellular enzyme replacement therapy, IC-ERT)은 세포의 효소 결핍을 교정하는 치료법이다. 엔트라다는 세포 내 효소를 직접 전달함으로써 안전하고 예측 가능하며 통제된 방식으로 세포 내 효소 결핍을 처리할 수 ​​있다. 생물학적 제제는 일반적으로 세포에 들어갈 수 없으나, 생체 적합성 적합 (biocompatible conjugation)을 통해 엔트라다의 기술은 세포 투과성이 아닌 세포내 전달(intracellular delivery)을 가능하게 한다. 세포에 들어간 후 엔트라다 생물 제제는 처음에 엔도솜에 국한되며 이어서 엔도솜에서 세포질로 빠져 나간다. 세포질로 방출 된 후에, 접합화물(단백질, 펩타이드 또는 핵산)은 정상적으로 기능할 수 있으며 질병의 근본 원인을 해결할 수 있게 된다. 미토콘드리아 신경위장뇌병증(mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy, MNGIE) 치료제로 ENTR-501를 개발중이며, 프로젝트는 Columbia대학의 Michio Hirano 교수가 지원하고 있다.


◾ 젠사이트 바이올로직스

프랑스의 젠사이트 바이올로직스(GenSight Biologics)는 신경퇴행성 망막질환 및 중추신경계에 대한 혁신적인 유전자 치료법을 개발하려는 목적으로 2011년 설립되었다. 젠사이트 바이올리직스의 미토콘드리아 표적 서열(Mitochondrial Targeting Sequence, MTS)기술은 잃어버린 미토콘드리아의 단백질을 미토콘드리아안으로 이동시켜 기능을 회복시키는 기술로 동물 실험에서 가능성을 입증하였다. GS010은 MTS 기술을 사용하여 ND4유전자 변이와 관련된 미토콘드리아 유전병인 레버씨 시신경위축증 (Leber`s Hereditary Optic Neuropathy, LHON) 치료법을 개발중이다. 많은 시력을 위협하는 질병은 망막이 손상된 광수용체 세포로 인해 빛을 감지할 수 없기 때문에 발생한다. 광유전학 기술은 망막의 특정 표적 세포에 빛에 민감한 단백질을 암호화하는 유전자를 도입하기 위해 유전자 요법을 사용한다. 젠사이트 바이올로직스는 적색광에 반응하는 옵신을 이용하여 망막세포변성증을 치료하려 하고 있다. 적색광은 청색광보다 눈을 덜 혹사시킨다는 장점을 갖고 있다. 이와 함께 망막세포를 자극하기 위해 원하는 강도 및 파장에서 빛을 전달하는 의료기구를 사용하여 뇌에 신호를 전달한다. GS030 제품 후보자는 생체 모방(biomimetic) 고글의 형태로 외부 착용형 의료 기기와 함께 광유전학을 사용한다. GS030은 광유전학을 사용하여, 신경세포가 광자극에 반응하게 한다. GS030에는 생체공학적 AAV2 유전자 치료가 포함되어 있는데, 이 유전자는 RGC에 광수용 기능을 부여한다. 2016년 유로넥스트(Euronext Paris)에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 주가총액은 1억 4438만€이다.


◾ 아밀릭스 파마슈티칼

아밀릭스 파마슈티칼(Amylyx Pharmaceuticals)는 2013년에 퇴행성 신경 질환 환자의 삶을 개선한다는 사명으로 설립되었습니다. Rudolph E. Tanzi 교수가 과학위원회 회장으로 참여하였다. 이 회사의 주요 치료제인 AMX0035는 미토콘드리아와 소포체에서 유래하는 경로를 동시에 목표로 하여 신경 사멸 및 분해를 유발하도록 설계되었습니다. AMX0035는 현재 AD와 ALS 모두에서 임상 시험 중입니다. AMX0035는 이미 사용중인 2가지 약물, 소듐 페닐부티레이트(sodium phenylbutyrate, PB) 및 타우로르 소데옥시콜산 (tauroursodeoxycholic acid, TUDCA)의 독점 경구조합입니다. PB는 요소 사이클 장애를 치료하는 데 사용되며 과도한 질소의 배출을 촉진하기 위한 제거제 역할을 합니다. 신경퇴행성질환을 치료하기 위한 PB의 용도변경에 대한 관심은 화학적 샤페론으로서의 작용에 기인하며, 이는 소포체 또는 돌연변이 단백질의 축적에 의해 유도된 소포체 스트레스 반응 및 뉴런 세포 사멸을 억제한다.PB는 또한 히스톤데아세틸라제를 억제함으로써 유전자 발현을 후 성적으로 조절한다. TUDCA는 항-아토시스 및 신경보호효과를 갖는 자연 발생 담즙산이다. TUDCA는 수세기 동안 아시아 의학에서 사용되어 왔으며, 영양 보충제로 처방전없이 구입할 수 있다. 담석을 녹이고 간 질환을 치료하는 데 임상적으로 사용됩니다. TUDCA는 미토콘드리아 매개 세포 사멸과 활성산소종의 형성을 억제하고 ER 스트레스로 인한 세포 사멸을 차단한다. TUDCA는 동물모델에서 아밀로이드 침착을 감소시키고 인지능력을 향상 시켰다.


◾ 스텔스 바이오테라퓨틱스

스텔스 바이오테라퓨틱스(Stealth BioTherapeutics)는 미토콘드리아 장애 치료법을 개발하려는 목적으로 Cornell 의대 Hazel Szeto 교수가 2007년 설립하였다. 치료후보물질인 엘라미프리타이드(elamipretide)는 세포막에 쉽게 침투하여 카디오 리핀에 가역적으로 결합하는 내부 미토콘드리아 막을 표적으로 하는 펩티드 화합물입니다. 전임상 또는 임상 시험에서, 엘라미프리타이드은 미토콘드리아 호흡 증가 전자 전달계 기능 및 ATP 생산을 향상시키고 병원성 ROS 수준의 형성을 감소시킨다는 것을 발견하고, AMD 바스 증후군(Barth syndrome), 레버 시신경위축증(Leber's hereditary optic neuropathy) 등의 치료제로 개발중이다. 엘라미프리타이드는 2018년 건성 AMD에 대하여 2상 시험중이다. 2019년 나스닥에 상장되었고 2020년 10월 현재 시가총액은 6,670만$이다.


◾ 미토콘 파마슈티칼

미토콘 파마슈티칼(Mitochon Pharmaceuticals)은 2014년에 설립되었다. 2017년에 “신경근육, 신경퇴행, 자가면역, 발달 및 대사질환의 치료를 위한 BDNF의 유도된 발현”을 미국 특허청에 등록하였다. 이 발명은 디니트로페놀(dinitrophenol, DNP)를 투여하여 BDNF의 발현을 증가시키는 것이다. 즉 신경퇴행에 대한 미토콘드리아 표적 치료법으로 미토콘은 이 기술에 기반하여 MP101(DNP)과 MP201(prodrug of DNP)을 개발중이다. DNP는 탄약의 성분이었으며 1930년대에 스텐포드 대학의 Tainter 박사, Cutting 박사 및 Stockton 박사는 공장 근로자나 군인이 DNP를 다량으로 경구 또는 흡입했을 때 체중이 줄었다는 사실을 알게 되었다. 체중감량제로 많이 사용되었으나, 백내장 등의 부작용이 발생하여 1938년 사용이 중단되었다. DNP는 독성이 크게 알려져 있으며 모니터링할 수 있다는 점, 다양한 독성에 직면한 용량은 이미 인간과 비인간 동물 연구에 대한 부분적 알려져 있으며, 원하는 신경보호효과에 대한 용량이 독성이 처음으로 나타나는 용량보다 훨씬 낮다고 예측된 점 등이 장점이다. 미토콘 파마슈티칼은 NIA Mark Mattson 박사의 실험실에서 AD 동물 연구를 후원했다. 이 연구에서 위약에 비해 매우 낮은 용량의 DNP에서 단기 기억의 보존에 대한 현저한 효과를 입증했다. 흥미롭게도, 더 높은 용량 (1및 5 mg / kg)은 아무런 영향을 미치지 않았다. 마우스에서 0.5mg/kg 용량의 DNP는 이론적으로 AD 환자에서 ~2mg/일의 DNP와 동일하며 체중중립적일것으로 예상된다(1930 년대보다 100배 낮음). 이 데이터는 장기간에 걸친 저용량의 DNP가 알츠하이머 발병에 영향을 미칠 수 있으며, 심지어 일반적인 노화에도 영향을 줄 수 있음을 시사한다. DNP를 사용하여 ~100μg/ day로 거의 전체 수명을 처리한 야생형 생쥐에서 수명이 증가한 연구와 유사하다. HD 마우스 모델에서 저용량의 DNP가 운동기능을 현저히 향상시키고 중간가시뉴런 정체성을 보존한다는 것을 발견했다. 전임상연구에서, 이들 화합물은 파킨슨병에서의 도파민성 신경세포의 보존에 효과가 있는 것을 보여 파킨슨병 연구를 위한 마이클 J. 폭스 재단의 지원을 받았다. 뇌 침투성 미토콘드리아 조절물질인 MP101을 하루 1회 경구투여하여 BDNF의 수준을 높이고 미토콘드리아의 기능을 회복시킨다. 미토콘 파마슈티칼은 80여년만에 FDA의 IND(Investigational New Drug) 승인을 얻어 HD, MS(multiple sclerosis), PD, AD, ALS, DMD, TBI(Traumatic brain injury) 등의 치료제로 DNP의 임상연구를 시작하였다.


◾ 미토브리지

미토브리지(Mitobridge)는 솔크연구소 Ronald Evans박사 등의 연구를 기반으로 2011년 설립되어, 5200만 달러의 투자를 유치하였고, 2017년 일본 아스텔라스(Astellas) 제약이 인수하였다. 미토브릿지는 미토콘드리아 기능을 표적으로 하는 퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체 델타(peroxisome proliferator-activated receptors delta, PPARδ)의 작용제화합물을 개발하고 있다. PPARδ는 미토콘드리아 생합성을 조절할 수 있는 핵 수용체이다. PPARδ의 활성을 조정하는 것은 미토콘드리아 기능장애와 관련된 증상의 치료에 유용하다. PPARδ를 활성화시키는 물질인 GW1516은 운동 모방제(exercise mimetics)로 개발중이다.


디스암 테라퓨틱스

디스암 테라퓨틱스(Disarm Therapeutics)은 2016년 세인트루이스 와싱턴대 Jeffrey Milbrandt 교수와 Aaron DiAntonio 교수의 공동 연구결과를 기반으로 설립되었다. SARM1(Sterile Alpha And TIR Motif Containing 1) 억제제로 신경퇴행을 무장해제(disarming)한다는 의미로 회사명을 명명하였다. 연구진은 염증, 미토콘드리아 이상, 독성물질, 뇌졸중 등 다양한 손상자극이 수렴하는 축삭변성의 시작점으로 SARM1을 꼽는다. 축삭변성은 축삭(axon)을 이루는 구조물이 붕괴, 해당 부위가 손상을 입으면서 시작된다. 축삭절단 후 부위가 부풀어 오르면서(axolemma) 세포소기관이 파괴되고 미토콘드리아가 축적되는 현상이 보인다. 결과적으로 신경세포의 기능이 망가지고 세포간의 신경연결에 문제가 생긴다. Jeffrey Milbrandt 교수와 Aaron DiAntonio 교수는 효소적으로 활성인 SARM1은 축삭손상을 가져오나 효소적으로 비활성인 SARM1은 축삭손상을 가져오지 않는다는 것을 밝히고SARM1 억제제를 개발중이다. 2020년 일라이릴리가 선불금 1억 3,500만$ 개발성과에 따른 최대금액 12억 2,500만$의 조건으로 디스암 테라퓨특스를 인수하였다.


◾ 미쓰비시 다나베

미쓰비시 다나베(Mitsubishi Tanabe Pharma)는 2007년 미쓰비시제약(Mitsubishi Pharma Corp)과 다나베제약(Tanabe Seiyaku)의 합병으로 설립되었다. 2020년 도쿄증시에서 상장폐지되고 미쓰비시화학 그룹의 일원으로 분류된다. 2014년 미쓰비시 다나베와 아스트라제네카는 당뇨병 치료제 분야에서 연구 협력 계약을 맺었다. 일본 미쓰비시 타나베 제약의 에다라브원(edaravone, MCI-186, 상품명: Radicava)은 자유기 제거작용이 있는 항산화제로 ALS 환자에 정맥 투여 시 안전하며, 운동기능의 악화를 줄이는 작용이 보고되었으며, ALS 치료제로 2017년 FDA 승인을 받았다. 2017년 일본의 미쓰비시 다나베(Mitsubishi Tanabe) 제약이 11억 달러에 뉴로덤을 인수하였다.


◾ 알터러티 테라퓨틱스

알터러티 테라퓨틱스(Alterity Therapeutics)는 메사추세스 종합병원 Rudolph Tanzi 교수와 Ashley Bush박사의 베타-아밀로이드 침착과 루이소체 형성에서 아연, 구리 및 철의 핵심 역할에 관한 연구를 기반으로 1997년 호주 멜버른에서 설립되었다. 설립당시의 기업명은 프라나 바이오테크놀로지(Prana Biotechnology)이었으며, 2019년 현재의 기업병으로 병경하였다. Rudolph Tanzi는 1980년대 학생으로 헌팅턴병 유전마커를 찾는 연구에 참여 알츠하이머병 조기발병 유전자를 발견하였다. 이후 연구기금 1300만 달러의 알츠하이머 게놈프로젝트의 리더로 CD33과 ADAM10 등의 알츠하이머병 관련 유전자를 발견하였다. 알츠하이머병 연구 분야에서 가장 많이 인용된 3개의 논문을 포함하여 약 500여편의 과학 논문을 저술하였다. 뉴로제네틱 파마슈티칼(NeuroGenetic Pharmaceuticals), 프라나 바이오테크놀로지 (Prana Biotechnology)등을 공동설립하였다. 파킨슨병 환자의 두뇌에서 철분의 함량이 증가하는 경향이 있는데, 높은 수준의 철은 도파민의 산화를 일으켜 과산화수소가 생성되고, 그 결과 파킨슨병 관련 단백질인 알파-시누클레인의 축적을 일으킬 수 있다. 알터러티 테라퓨틱스(Alterity Therapeutics)의 PBT434은 파킨슨병의 다양한 전임상모델에서 알파 시누클레인의 유의한 감소를 보여 주었고, 이는 경구로 투여된 PBT434가 혈액뇌장벽을 넘어 쉽게 뇌에 들어갔음을 입증한다. PBT434는 반응성 철을 막을 통해 재분배하여 세포 내 단백질 응집과 산화 스트레스를 차단함으로써 작용하는 것으로 생각된다. 철에 대한 PBT434의 친화력은 α- 시누클레인보다 크지만 철 수송 단백질(페리틴)보다 낮다. 2019년 1상 임상시험의 성공적인 완료를 발표하였다. 2000년 호주 증시에 상장되었고, 2002년에는 미국 나스닥에 상장되었다. 2018년 10월 현재 시가총액은 5,208만$이다.