세로토닌 기반 신경정신질환 치료제 연구

□ 세로토닌 연구


1937년 이탈리아 Pavia대 Vittorio Erspamer 교수가 장크롬 친화성 세포(enterochromaffin cell)의 추출물이 이전에 밝혀지지 않은 아민이라는 것을 밝히고 엔터아민(enteramine)이라고 명명하였다. 1948년 클리블랜드 클리닉의 Maurice Rapport, Arda Green, Irvine Page 등이 혈청에서 혈관수축물질을 발견하고 세로토닌(serotonin)이라 명명하였다. 1952년 엔터 아민과 세로토닌이 동일 물질로 밝혀졌고, 화학명 5- 하이드록시트립타민(5-hydroxytryptamine)의 약어 5-HT가 약리학 분야에서 선호되는 이름이 되었다. 이후 환각제인 LSD와 세로토닌과의 구조적 유사성이 알려지게 되면서, 세로토닌과 연관된 물질이 정신증상과 연관될 것이라는 가설이 주목받게 되었다. 1990년대 SSRI(selective serotonin reuptake inhibitor)가 우울증 치료제로 자리잡게 되었고, 비전형 항정신병 약물인 클로자핀(clozapine)과 리스페리돈(risperidone)도 세로토닌에 작용한다는 것이 알려지면서 세로토닌에 대한 관심은 커지게 되었다. 세로토닌은 트립토판과 트립토판 하이드록실라제에 의해 생성되며, 멜라토닌의 전구체이다.


세로토닌 재흡수 억제 기반 치료제 개발


시탈로프람 (citalopram), 에스시탈로프람 (escitalopram), 플루옥세틴 (fluoxetine), 설트랄린(sertraline)등의 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)는 1980년대에 개발되었다. 이후 노르에피네프린(norepinephrine) 성분의 도입으로 벤라팍신 (venlafaxine), 둘록세틴(duloxetine), 나시프란(milnacipran)등의 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs)가 개발되었다. SSRI는 세로토닌 수송체(serotonin transporter, 5-HTT)를 억제함으로서 시냅스 내 세로토닌의 농도를 증가시키고 작용을 길게한다. 5-HTT는 신경세포에서 유리된 세로토닌을 소디움 이온에 의하여 재흡수함으로써 세로토닌을 비활성화시키고, 혈소판에서는 혈중의 세로토닌을 흡수하여 재사용을 위해 저장하는 역할을 한다. 이후 세로토닌은 단가아민산화효소(monoamine oxidase)에 의해 파괴되어 주요 대사산물인 5-히드록시인돌초산(5-hydroxyindoleacetic acid, 5-HIAA)이 되거나 소포성 단가아민 전달체(vesicular monoamine transporter)에 의해 분비성 소포(secretory vesicle) 내로 흡수된다. 5-HTT는 세로토닌의 항상성 조절에 중추적인 역할을 한다. 모든 항우울제들이 5-HTT 길항제로서 항우울효과를 가지고 있으며 SSRI는 삼환계 항우울제보다 적은 부작용으로 동등한 효과를 보인다. 세로토닌 시스템의 손상은 AD의 초기 단계에서 보고되었다. 전전두엽에서 5-HT 신경전달장애는 우울장애와 여러 신경퇴행성 질환의 중심에 있다. AD의 유전자도입 동물모델에서, SSRI 항우울제의 투여를 통한 5-HT 신호전달의 강화는 Aβ 생성을 급격히 감소시켰다. 세로토닌 수용체 조절은 AD에 대한 새로운 치료표적으로 제안된다. 시탈로프람(Citalopram)은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로 1972년 룬드벡이 합성하여 1998년 우울증 치료제로 FDA 승인을 얻었다. 2003년 특허 만료로 일반 의약품이 되었다. AD 치료제로의 개발은 대학 및 병원 등에서 10여번의 임상시험이 있었다. 미르타자핀(Mirtazapine)은 1996년 미국에서 항우울제로 승인되었으며 현재는 제네릭 의약품으로 사용가능하다. 미르타자핀은 히스타민 수용체 차단 작용과 특정 세로토닌 수용체 차단 효과를 가지며, 치매환자의 불안(Agitation) 치료제로 개발하기 위한 3상 임상시험이 2021년 3월 완료예정으로 진행되고 있다.


5-TH6 수용체 기반 치료제 개발


중추신경계에서만 발견되는 5-HT6 수용체는 주로 GABA 및 글루타메이트 수준을 조절하여 AD에서 손상되는 도파민, 노르아드레날린 및 아세틸콜린을 포함한 다른 신경 전달 물질의 2차 방출을 촉진한다. 5-HT6 수용체 길항작용은 AD에서 인지력을 향상시키기 위한 유망한 치료 전략으로 등장했다. 5-HT6 수용체 길항제로 PF-05212377, Lu AE58054, RVT-101, SUVN-502 등이 임상시험을 실시하였다. PF-05212377(SAM-760, WYE-103760)는 와이어스(Wyeth)가 개발하였는 데, 2009년 화이자가 와이어스를 인수하였다. PF-05212377은 2015년까지 진행된 2상시험에서 효능부족으로 연구를 종료하고 결과를 발표하였다. Lu AE58054도 5-HT6수용체 길항제로 릴리가 발견하여 새지스(Saegis)에게 라이센스를 부여했다. 새지스는 2006년 룬드벡이 인수하였다. 임상시험에서 효능부족으로 2017년 Lu AE58054의 개발중단을 발표하였다. SB-742457는 GSK가 개발한 5-HT6 수용체 길항제이다. 2014년 악소반트 사이언스(Axovant Sciences)는 이 약에 대한 권리를 취득하여 RVT-101로 이름을 바꾼 다음 다시 인테피딘(intepirdine)으로 변경했다. 임상시험에서 효능부족을 보여 2018년 개발중단을 발표했다. 인도 기업인 수벤 라이프 사이언스(Suven Life Sciences)의 SUVN-502는 5-HT6 세로토닌 수용체의 길항제이다. 2상 임상시험에서 SUVN-502가 사전 지정된 기본 엔드 포인트를 충족하지 않았으나, 긍정적인 측면도 있어서 2019년 개발지속을 발표하였다.


□ 5-TH2A수용체 기반 치료제 개발


고전적인 환각약물은 5-TH2A수용체 작용제이다. 따라서 5-TH2A수용체 길항제로 환각 증상을 치료하려는 연구가 많이 진행되었다. 5-HT2A가 차단되면 환각, 망상, 초조함, 생각 및 운동 장애와 같은 조현병의 특정증상과 항정신병 치료와 관련된 부작용을 최소화할 수 있다. 또한 5-HT2A를 차단하면 조현병 환자에게 종종 방해되는 수면단계인 서파 수면이 촉진된다. 5-TH2A수용체 길항제 클로자핀(Clozapine, 상품명: Clozaril)은 1956년 개발되어 1972년 조현병 치료제로 상용화되었다. J&J의 리스페리돈이 1993년, 화이자의 지프리시돈은 2001년 FDA 승인을 받았다.


□ 세로토닌기반 신경정신질환 치료제 기업


◾ 아카디아 파마슈티컬

아카디아 파마슈티컬(Acadia Pharmaceuticals)은중추신경계 질환치료제 개발을 목표로 1993년 설립되었다. 피마반세린(pimavanserin, 상품명: Nuplazid, ACP-103; BVF-036)은 5-HT2A수용체 역작용제로 2016년 PD의 망상과 환각 치료제로 FDA 승인을 받았다. 피마반세린은 치매 관련 환각과 망상 치료를 위한 임상시험 결과를 기반으로 2020년 6월 FDA에 보충 신약 신청서를 제출하였다. 아카디아 마파슈티칼은 2004년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 68억$이다.