성장인자 기반 신경정신질환 치료제 연구

성장인자는 세포증식, 상처치유, 세포분화 등을 가능하게 하는 자연발생물질로 일반적으로 분비되는 단백질 또는 스테로이드 호르몬이다. 성장인자는 다양한 세포 과정을 조절하는 데 중요하다. 성장인자는 일반적으로 세포 사이의 신호분자 역할을 한다. 그 예로 특정수용체에 결합하는 사이토카인과 호르몬이 있다. 성장인자가 세포증식에 긍정적인 영향을 미치는 반면, 사이토카인은 분자가 증식에 영향을 미치는지 여부와 관련하여 중립적인 용어이다. 일부 사이토카인은 G-CSF 및 GM-CSF 와 같은 성장인자가 될 수 있지만 다른 것들은 세포성장 또는 세포증식에 대한 억제효과를 갖는다. 뉴로트로핀(neurotrophin)은 NGF, BDNF, NT-3, NT-4/5 and NT-6 등으로 구성된다. 인지결핍은 뇌유래신경영양인자(brain-derived neurotrophic factor, BDNF), 신경성장인자(nerve growth factor, NGF) 및 신경교세포 유래신경영양인자(glial cell-derived neurotrophic factor, GDNF) 등의 뉴로트로핀 수준의 변경과 관련이 있다. Neurotrophic 요인은 가장 유망한 후보 치료법 중 하나이며, PD 동물모델에서 입증된 신경 보호 및 신경 복원 능력을 가지고 있습니다. 이러한 발견을 클리닉으로 번역하는 데 있어 한 가지 큰 어려움은 혈액 뇌 장벽을 가로 질러 약제를 관련 뇌 목표 내에서 의미있는 양으로 전달하고 잠재적으로 환자의 남은 수명 동안 전달하는 방법을 찾는 것이었다.


신경성장인자(NGF)


신경성장인자(nerve growth factor, NGF)는 뉴런의 분화 및 유지에 관여하는 내인성 단백질이며, 각막 신경 분포를 지지하기 위해 눈의 전방 부분에서 특이적 고친화성(TrkA) 및 저친화성(p75NTR) NGF 수용체를 통해 작용한다. NGF는 신경영양, 대사성 및 면역영양 등의 생리학적 메커니즘을 조절한다. 신경퇴행성 질환은 뉴로트로핀, 특히 NGF의 뇌 수준을 변화시킨다. MDD 환자는 감소된 혈청(serum) NGF 수준을 나타내고, 조현병 환자는 감소된 혈장(plasma) NGF 수준을 나타낸다. TrkA 수용체에 결합시, NGF는 상이한 티로신 잔기(tyrosine residues)에서 자가 인산화(autophosphorylation)를 유도하여 이합체화된(dimerized) TrkA 수용체가 형성되고 Ras-Raf-MAPK 경로 등 여러 신호전달단계가 개시된다. 이 경로의 다운스트림에서 ROCK(rho associated coiled-coil containing protein kinase)는 Rac-RhoA 또는 Raf-MAPK-RSK 신호 경로를 통해 활성화횐다. NGF는 뉴런세포 생존 및 분화뿐만 아니라 비뉴런 과정, 예를 들어 면역조절, 혈관신생 및 모낭형성에서 역할을 하며, 태반을 포함한 다수의 조직에서 발현된다. 태반에서 NGF는 태반 및 임신 유지에 관여하므로 스트레스로 인한 유산 및 조산에 연루된다. 세로토닌(5-HT)은 뇌 발달 중 신경영양인자로 작용하여 SSRI 치료로 인한 5-HT 수준의 변화가 신경 발달에 영향을 줄 수 있음을 나타낸다.


BDNF


BDNF(brain-drived neurotrophic factor)는 우울증의 병태생리에서 중요한 물질이며, 5-HT과도 밀접한 관계)가 있다. BDNF는 뇌교(brain stem)에 위치한 솔기핵(raphe nucleus)에서 5-HT의 합성과 관련이 있는 유전자들-5-HTT 혹은 tryptophan hydroxylase-의 전사(transcription)를 촉진시킨다. 솔기핵에서 유리된 5-HT는 그 수용체를 통해 BDNF의 생성을 증가시킨다. 세로토닌계의 활성과 환경에 대한 적응은 BDNF에 의해 조절되고 있다. BDNF 유전자는 두개의 다형성-Val, Met-을 가지고 있다. 이 다형성이 BDNF의 세포내 운송과 분비에 영향을 미친다. Met 대립유전자를 가진 사람이 Val형을 가진 사람보다 출생때 상대적으로 더 작은 해마를 가지고 태어나며, 학습동안 해마의 과활성을 보이고, 상대적으로 빈약한 해마와 연관된 기억(hippocampus dependent memory)을 나타낸다. Met형을 가진 사람은 해마뿐만 아니라 전전두엽 피질의 회백질의 용적도 작다는 연구결과도 있다. Met형과 5-HTT의 S형을 동시에 가진 사람이 S형만 가진 노인 우울증 환자에서 우울증의 취약성이 더욱 증가되었다는 연구도 있었다. BDNF는 기억의 시냅스 과정에 참여하는 뉴런 성장 및 뉴런 생존에 중요하다. AD 환자에서 BDNF 수준의 감소가 나타난다.


GDNF


GDNF(Glial cell line-derived neurotrophic factor)는 도파민성 뉴런과 다른 뉴런에 대한 강력한 신경영양단백질이며, 투여시 파킨슨병의 비인간영장류모델에서 강력한 신경복원 및 신경보호효과를 나타냈으나, 파킨슨병 환자에서 GDNF의 뇌 실내 투여는 임상적 이점을 보이지 않았다. 연속적인 저속주입은 확산의존적이고 불규칙적인 공간적으로 제한된 분포만을 가능하게하기 때문에 관찰된 결과 불일치는 아마도 Putamen에 걸친 불충분한 GDNF 노출 때문일 가능성이 있다.


CDNF

CDNF(Cerebral Dopamine Neurotrophic Factor)는 소포체(ER) 스트레스를 감소시킴으로써 뉴런 생존 및 기능성을 증진시킨다. CDNF는 스트레스 뉴런에 의해 내재화되고 소포체 ER 스트레스, 신경 퇴행성 질환의 공통 특징을 감소시킨다. 감소 된 ER 스트레스 수준은 개선 된 칼슘 항상성, 미토콘드리아 기능, 단백질 번역 및 분비와 같은 여러 메커니즘을 통해 뉴런 기능의 회복을 지원한다. CDNF는 단백질 키나제 B(Akt)를 활성화시킴으로써 뉴런 생존을 촉진한다. Akt는 뉴런 생존 신호에 중심적으로 관여하는 단백질 키나제이다. CDNF는 뉴런에서 Akt 활성을 자극합니다. 알파-시누 클레인 응집체의 형성 및 독성 억제 응집된 알파-시누 클레인은 파킨슨 병 환자의 뇌에서 발견되는 비정상적인 단백질 내포물 인 Lewy 신체의 주요 성분이다. 알파-시누 클레인은 응집되기 쉬운 단백질이며 다양한 비정상 형태의 알파-시누 클레인은 뉴런에 유독 할 수 있습니다. CDNF는 알파-시누 클레인 응집체의 형성 및 독성을 감소시켜 뉴런을 보호합니다. 신경 염증 감소. CDNF는 신경 교세포에 의한 TNF- 알파, 인터루킨 -1 베타 및 인터루킨 -6과 같은 전 염증성 사이토 카인의 생성 및 분비를 감소시켜 뇌의 만성 신경 염증을 감소 시키며, 이는 대부분의 신경 퇴행성 질환에서 중요한 병리학 적 메커니즘이다. 스트레스 및 퇴행성 뉴런의 기능성 개선. CDNF는 유전자 전사의 조절 및 도파민 뉴런의 기능성 유지와 관련된 뇌에 장기적인 영향을 미친다.CDNF는 다양한 중추 신경계 질환의 병리 생리에 관여하는 세포 기전에 영향을 미친다. 특히, 소포체 스트레스, 펼친 단백질 반응 및 신경 염증은 많은 만성 신경 퇴행성 질환에 관여한다. 전임상 데이터는 CDNF가 파킨슨 병 이외에 다양한 신경 퇴행성 질환에서 치료 가능성을 가지고 있음을 시사한다. CDNF는 예를 들어 알츠하이머 병 및 근 위축성 측삭 경화증 (ALS)에 대한 새로운 질병-변형 치료법 개발의 기초로서 사용될 수있다.


프로그래눌린


1990년에 확인된 프로그래눌린(progranulin)은 세포성장과 생존, 상처회복 및 염증을 조절하는 성장인자이다. 프래그래눌린을 인코딩하는 유전자의 돌연변이는 FTD를 유발한다. 프로그래눌린의 과발현은 암 발병과 관련이 있고, 하향조절은 염증성 질환과 관련이 있다. 프로그래눌린은 지방조직에서 IL-6 발현을 상향조절하고 비만 및 인슐린내성을 매개하는 아디포카인(Adipokine) 역할을 한다. 신경퇴행성 장애에 대한 신경보호적 접근방식으로 프로그래눌린 수준을 증가시키려는 시도는 발암 및 비만을 촉진하는 프로그래눌린의 말초 효과에 의해 방해를 받을 수 있다. CNS에서 프로그래 눌린 신호전달을 상향 조절하는 이점을 위해서는 표적 선택적 접근이 필요하다.히스톤아세틸화억제제인 머크의 보리노스탯은 프로그래뉼랜의 발현을 상향조정한다.


□ 뉴로트로핀 기반 신경정신질환 치료제 기업


파르마트로픽스

파르마트로픽스(PharmatrophiX)는 노스캐롤리나대 Frank M. Longo교수의 연구를 기반으로 2005년 설립되었다. 1,180만 달러 투자 유치하였고, 캘리포니아에서 가상생명공학 회사로 운영되어, 계약작업을 통해 약물개발을 수행하고 있다. 뉴로트로핀 수용체 p75(neutrophin receptor p75, p75NTR)는 AD 모델에서 신경퇴행성 신호전달의 독성을 매개한다. 파르마트로픽스의 LM11A-31은 뉴런의 발달, 성장 및 생존을 담당하는 뉴로트립핀(neurotrophins)의 기능을 모방하는 경구용 약물로 p75NTR생존 경로를 선택적으로 활성화시키고 세포사멸 신호전달을 억제한다. 뉴로트립핀은 알츠하이머병에서 발생하는 시냅스 연결의 상실을 예방하거나 역전시켜 인지기능의 상실을 방지하는 신호 메커니즘을 촉진하기 위해 세포 표면의 P75 뉴로트립핀 수용체에 부착된다. 전임상연구에서LM11A-31은 퇴행성 신호패턴을 더 효과적으로 예방하rh, Aβ-유도사망을 억제하는 것을 확인하였다. 마우스 모델에서 LM11A-31은 타우의 과도한 인산화를 감소시켰고 비정상적인 폴딩을 억제했다. 또한 미세아교세포의 활성화를 감소시켜, 염증반응감소와 함께 콜린성 신경돌기 변성을 감소시켰다. 2a 단계 시험이 2020년 말 완료예정으로 진행중이다.


알즈프로텍트

알즈프로텍트(AlzProtec)는 AD 치료제 개발을 목적으로 프랑스에서 2007년 설립되었다. 1600만€의 투자를 유치하였다. 알즈프로텍트의 AZP2006은 신경영양인자인 프로그래뉼린(progranulin)의 수준을 증가시킨다. AZP2006은 프로사포신(Prosaposin)-프로그래뉼린 복합체를 안정화시킵니다. 이 안정화가 프로그래눌린 절단을 방지하고 프로그래눌린 분비를 증가 시킨다. AZP2006은 AD 치료제로 개발중이며, 2020년말 완료 예정으로 2상 임상시험이 진행되고 있다. AZP2006은 자가포식을 활성화하여 타우 및 β-아밀로이드 응집체를 제거한다.


◾ 뉴로트롭

뉴로트롭(Neurotrope)은 2012년 AD 치료제 개발을 목적으로 설립되었다. 뉴로트롭의 브리오스타틴-1(Bryostatin-1)은 BDNF(brain-drived neurotrophic factor)의 합성과 분비를 촉진시킨다. 브리오스타틴-1은 바다이끼류인 부귤라 네리티나(Bugula neritina)에서 추출한 천연 제품으로 단백질 키나제 C 패밀리 구성원을 활성화시킨다. 브리오스타틴-1의 AD 치료제로의 연구는 2상 임상시험이 진행중이다. 2014년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 2639만$이다.


돔페

돔페(Dompe)는 1940년 이탈리아 밀라노에서 설립되었다. 돔페의 세네게민(cenegermin, AZP2006, 상품명: Oxervate)은 2018년 신경영양각막염(neurotrophic keratitis) 치료제로 FDA 승인을 획득하였다. 세네게민은 밀라노 산 라파엘레 병원의 Paolo Rama 교수가 1996년부터 선천성 삼차 신경 신경 생성에 관한 연구의 결과이다. 2011년 돔페가 상용화에 대한 권리를 취득하고 2014년 안정성 연구 수행 후 2015년 EMA에 마케팅 허가 신청서 제출. 2017년 EMA 승인을 획득하였다. 각막은 인체에서 가장 밀도가 높은 신경 조직이다. 각막신경은 상피세포의 증식, 이동, 접착 및 분화를 촉진하는 칼시토닌 유전자 관련 펩티드와 같은 신경 펩티드를 방출한다. 각막 상피 ​​세포는 신경성장인자(NGF) 및 상피 성장 인자와 같은 신경 영양 인자를 방출하여, 신경 연장 및 생존을 촉진한다. 각막 신경 손상은 각막 감각 상실 및 영양 기능 상실을 초래하여 결과적으로 상피 파괴 및 약한 치유를 초래한다. 세네게민은 재조합 인간 신경성장인자(recombinant human nerve growth factor, rhNGF)로 안구 조직에서 만들어진 인간 신경성장인자(nerve growth factor, NGF) 단백질과 구조적으로 동일하다.


◾ 하란티스 파마

하란티스 파마(Herantis Pharma)는 핀란드 헬싱키 대학의 Mart Saarma 교수의 CDNF연구를 기반으로 2008년에 설립되었다. CDNF는 인간에게 자연적으로 존재하는 단백질입니다. 그것은 헬싱키 대학의 Mart Saarma 교수에 의해 발견되었고 2007년에 발표했다. 그 후 하란티스 파마는 전 세계적으로 CDNF에 특허를 부여하고, 이 발견에 기반한 약물 개발 프로그램을 시작했다. 연구 개발 노력은 CDNF가 유망한 신경 보호 및 신경 복원 약물 후보이며, PD와 관련된 여러 메커니즘을 통해 기능한다는 것을 확인했다. 그것은 퇴행으로부터 뉴런을 보호하고 이미 퇴행한 뉴런의 기능을 복원할 수 있다. CDNF는 혈액뇌장벽을 통과할 수 없으므로 PD에 영향을 받는 뇌의 특정영역인 Putamen을 직접 표적화하는 약물 전달 장치를 사용하여 투여된다. 설치류 모델에서, CDNF의 뇌 주입은 개선된 운동 기능을 개선하는 것이 확인되었다. 2017년 CDNF의 1/2단계 연구로 핀란드와 스웨덴의 3개 대학병원에서 17명의 환자를 등록했다. 2020년 2월 1-2상 임상 결과를 발표했다. 여기서 CDNF의 긍정적인 안전성과 내약성을 확인하고 2021년 2상 연구의 환자등록 시작계획을 밝혔다. 2014년 핀란드 증시에 상장되었으며 2020년 시가총액은 5500만 유로이다


◾ 메드제네시스 테라퓨틱스

메드제네시스 테라퓨틱스(MedGenesis Therapeutix)는 캐나다 Ottawa대학 Erich Mohr 교수가 2006년 설립하였다. PD 치료를 위하여 GDNF(Glial Cell Line Derived Neurotrophic Factor)를 뇌에 주입하는 임상시험을 진행중이다. GDNF는 비인간영장류 모델에서 PD 치료효과를 보여주었다. PD 환자에서 GDNF의 투입이 운동 기능을 개선한 사례는 있었으나 유리한 임상결과는 6개월 동안 유사한 주입 체계를 사용한 무작위 위약대조연구에서 재현할 수 없었다. 관찰된 결과 불일치를 GDNF 노출의 부족으로 간주하고 CED(Convection-Enhanced Delivery)를 통해 4주마다 GDNF를 투여하는 임상연구를 실행하였다. 임상 시험은 개선의 징조가 있음을 보여주었으나 치료 결과와 위약군간에 유의한 차이는 없었는데 이는 위약 효과가 크기 때문인 것으로 추정되었다. 화이자는 이전에 전 세계 라이센스 배포에 대한 대가로 의약품의 향후 개발에 자금을 지원하기로 합의했으나 임상 실패후 계약을 종료하였다. 임상시험은 치료 결과와 위약군간에 유의 한 차이는 없었지만 개선의 징조가 있음을 보여 주었는데 이는 위약 효과가 크기 때문인 것으로 추정된다. 뇌 스캔의 일부 결과에 따르면, 조가비핵(Putamen) 전체의 손상된 세포가 재생되어 뇌 손상이 약 6년 정도 역전되는 것으로 나타났다. 환자의 안전을 위해, 본 연구에 사용된 GDNF 투여 용량은 의도적으로 낮았는데, 과소 복용의 관련 위험은 인정되었지만 수용가능한 것으로 간주되었다.


□ 스테로이드 기반 신경정신질환 치료제 기업


◾ 오게다

오게다(Ogeda)는 1994년 벨기에 브뤼셀 대학의 분사기업으로 설립되었다. 설립 당시의 기업명은 유러스크린(Euroscreen)이었고, 2016년 오게다로 변경하였으며 2017년 아스텔라스(Astellas) 제약이 인수하였다. 인수조건은 오게다가 발행한 주식 100%를 5억 유로에 사들이고, 향후 페졸리네탄트(fezolinetant)에 대한 임상시험 결과 및 허가에 따라 추가로 3억 유로를 지급하는 것이었다. 페졸리네탄트는 자궁내막증의 안전하고 효과적인 치료를 위해 필요한만큼 비거세 방식으로 난소 호르몬 에스트로겐 및 프로게스테론 수치를 감소시킨다. 또한, 체온 조절을 위한 에스트로겐의 연결 효과를 모방하는 작용 기작은 폐경기 여성의 호르몬 대체 요법에 직접적으로 그리고 안전하게 대응하기 위해 페놀 항생제의 사용을 지원한다. 오게다의 연구는 소분자 의약품 후보 물질의 발견, 생성, 최적화, 제조, 관리 및 임상 사용의 다양한 측면을 다루는 약 9개 제품군에서 80개 이상의 특허를 보유하고 있다.


◾ 악티노겐 메디칼

악티노겐 메디칼(Actinogen Medical)은 AD 치료제 개발을 목적으로 1999년 설립되었으며, 2014년 코르티크린(Corticrine)을 인수하여 사나멘(Xanamem, UE 2343)을 개발중이다. 사나멘을 개발한 코르티크린은 영국 에딘버러대 분사기업이었다. 글루코 코르티코이드는 스테로이드 호르몬의 한 종류인 코르티코 스테로이드의 한 종류이다. 스트레스는 HPA축의 활성화를 유발하여 글루코 코르티코이드를 생성한다. 이 스테로이드 수용체는 뇌 전체에서 발현된다. 그들은 전사인자로 유전자 발현을 조절한다. 따라서, 글루코 코르티코이드는 오래 지속되는 영향을 미칠 수 있다. 만성적으로 상승된 글루코 코르티코이드 스트레스 호르몬 코티솔은 다양한 질병을 유발한다. AD에서, 증가된 혈장 코티솔 수준은 질병진행과 관련이 있는 반면, CSF에서 높은 코티솔 수준은 인지장애의 악화와 관련이 있다. 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1형(11β‐hydroxysteroid dehydrogenase type 1, 11β-HSD1)의 억제를 통해 뇌의 코티솔 수치를 낮추는 것은 초기 단계 AD의 인지장애 치료를 위한 치료전략으로 등장했다. 11β-HSD1는 세포내 글루코 코르티코이드(Glucocorticoids, GC) 수준의 주요 조절제이다. 사나멘뇌의 스테로이드 호르몬 코티솔 수치를 낮추도록 설계되었다. 이는 11β-HSD1을 비활성 코르티손을 활성 호르몬인 코르티솔로 전환한다. 사나멘은 AD 치료제로 개발중인데, 2019년에 2상 임상시험을 완료하였으며 작업 기억, 시각적주의 및 정신 운동 기능 테스트에서 긍정적인 결과를 보였다. 악티노겐 메디칼은 호주 증시에 상장되었고, 2020년 10월 현재 시가총액은 2,791만A$이다.


오시오 파마슈티칼

오시오 파마슈티칼(Ausio Pharmaceuticals, LLC)는 미국 오하이오 산시네티 어린이병원과 호주 Australian Health and Nutrition Association에서 라이센스받은 기술에 기반하여 2006년에 설립되었다. 오시오 파마슈티칼에서 AD 치료제로 개발중인 Asu-131(S-Equol)은 미토콘드리아에서 발현되는 에스트로겐 수용체-β의 선택적 작용제이다. 포유동물 뇌에서 에스트로겐은 수지상 가시와 시냅스 활동을 촉진하고, 장기강화를 증가시키며, NMDA 수용체의 발현을 높이며, Aβ 침착을 방지한다. 포유동물에는 여성호르몬 에스트로겐 수용체-α 및 에스트로겐 수용체-β가 존재한다. 에스트로겐 수용체-β를 선택적으로 활성화시키면 인지 기능이 향상된다. 역학적 증거는 폐경기 이후 여성의 호르몬대체요법이 AD에 걸릴 위험을 낮추었음을 암시한다. 이 화합물은 호르몬이 아니라 다이제인(daidzein)의 S-거울상 이성질체 대사산물(S-enantiomeric metabolite)이다. 폐경 후 여성은 Aβ 독성에 대한 미토콘드리아 보호를 하던 에스트로겐이 상실되어 AD 위험이 높아진다. 2020년 11월 완료예정으로 1/2상 임상시험이 진행중이다.


□ 변형성장인자 분야 신경정신질환 치료제 기업


◾ 솔라록

솔라록(Scholar Rock)은 2012년 Harvard 의대 Timothy A. Springer 교수가 설립하였다. 솔라록이 SMA 치료제로 개발중인 SRK-015는 잠재성 미오스타틴(myostatin, growth differentiation factor 8, GDF-8)의 상부 세포 활성화의 선택적 및 국소 억제제이다. 골격근 세포에서 주로 발현되는 성장인자의 TGF-베타 수퍼 패밀리의 구성원인 미오스타틴은 근육 질량을 조절하는 유전자 검증된 표적이다. MSTN 유전자에 의해 암호화되는 미오스타틴은 근육세포의 성장과 분화를 방해하는 미요사이트(myocytes)에 의하여 생성되고 방출되는 단백질이다. 미오스타틴이 부족하거나 미오스타틴의 활동을 차단하는 물질로 처리된 동물은 훨씬 더 많은 근육량을 가지고 있다. 또한, 미오사타틴 유전자의 두 사본에 돌연변이가 있으면 근육질량이 훨씬 더 많고 강하다. 솔라록은 2018년 나스닥에 상장하여 2020년 10월 현재 시가총액 4억 2,422만$이다.


멘드 뉴로사이언스

이스라엘 Ben-Gurion대 Alon Friedman 교수팀은 AD 환자의 뇌파기록에서 발작성 서행파 현상(paroxysmal slow wave events, PSWE)을 발견했다. Alon Friedman 교수는 UC Berkeley Daniela Kaufer교수와 함께 PSWE이 혈액뇌장벽 손상과 관련이 있고, TGF-β1(transforming growth factor β1)에 의한 TGF-β 통로의 직접적인 활성화가 간질활성을 나타낸다는 것을 입증하였다. 공동연구자인 알로메크 테라퓨틱스(Allomek Therapeutics)의 Barry Hart가 성상세포에서만 TGF-β 수용체를 차단하고 혈액뇌장벽을 가로 지르는 소분자 약물로 IPW을 합성하였고, IPW가 동물모델에서 혈액뇌장벽 손상감소 및 신경기능 장애를 개선하는 것을 확인하였다. Daniela Kaufer교수는 Alon Friedman 교수, Barry Hart 박사 등과 함께 그들의 연구를 상용화하려는 목적으로 UC Berkeley의 분사기업으로 멘드 뉴로사이언스(Mend Neuroscience)를 설립하였다.


◾ 액셀러론 파마

액셀러론 파마(Acceleron Pharma)는 2004년 Salk 연구소 Wylie Vale 교수, 하바드대 Tom Maniatis 교수 등이 성장인자, 변형성장인자 등을 기반으로 대사장애 치료제 등을 개발하려는 목적으로 공동설립하였다. 액셀러론파마가 개발중인 ACE-083은 TGF-베타(Transforming growth factor beta)에 결합하고 다른 사이토카인이 수용체에 결합하는 것을 방지하여 근육 섬유의 크기를 축소시키는 다운스트림 신호를 차단한다. TGF-베타는 근육 세포 표면에서 발견되는 수용체 단백질이다. 이 신호분자는 TGF- 베타에 결합하여 근육 세포의 유전자 발현을 변화시키는 일련의 신호 반응을 시작하여 근육 섬유의 크기를 축소시킨다. 액셀러론 파마는 2008년 셀젠과 개발협력 계약을 체결하였다. 선불금 5천만$과 개발성과금 최대 5억 1,000만$을 셀젠이 지불하는 조건이었다. 2011년 셀젠과 선불금 2,500만$, 최대개발성과금 2억 1700만$의 추가계약을 체결하였다. 2019년 셀젠을 BMS가 인수하였다. 이 계약하에 액셀러론 파마와 BMS가 공동 개발한 빈혈치료제 루스파터셉트(luspatercept, 상품명: Reblozyl)이 2020년 미국 FDA 승인을 얻었다. 2013년 나스닥에 상장되었고, 2020년 10월 현재 주가총액은 70억$이다.


◾ 뉴로크린 바이오사이언스

뉴로크린 바이오사이언스(Neurocrine Biosciences)은 1992년 Salk 연구소의 Wylie Vale 교수가 신경 및 내분비 관련 질환 치료제 개발을 목적으로 설립하였다. Wylie Vale 교수는 ​​박사과정 지도교수였던 Roger Guillemin 교수와 함께 1970년 감상샘자극방출호르몬을 밝혀냈고 1972년과 1973년 생식샘자극방출호르몬과 성장호르몬을 규명했다. 이 연구결과로 Roger Guillemin 교수는 1977년 노벨상을 수상하였다. 1981년 독자 연구로 부신피질자극호르몬방출인자(corticotropin releasing factor, CRF), 1982년 성장호르몬 방출인자(growth hormone releasing factor, GRF) 등을 발견하였다. 뉴로크린 바이오사이언스가 개발한 VMAT2(vesicular monoamine transporter 2) 억제제 발베나진(valbenazine, 상품명: Ingrezza)가 TD 치료용으로 미국 FDA의 승인을 취득했다. VMAT2는 모노아민 뉴런의 축삭말단에서 시냅스 틈새로 신경 전달 물질을 방출하는 데 필수적이다. VMAT2 기능이 억제되거나 손상되면 도파민과 같은 모노아민 신경전달물질이 전형적인 방출 메커니즘을 통해 시냅스로 방출될 수 없다. 인그레자는 2018년 4억 1,000만$의 매출을 올렸다. 포르투칼의 비알(Bial)이 개발한 COMT(catechol-O-methyltransferase)억제제 오피카폰(opicapone, 상품명: Ongentis)을 라이센스하여 2020년 미국 FDA의 승인을 얻었다. 다른 COMT 억제제는 하루에 여러 번 또는 각 레보도파 용량과 함께 복용해야 하는 데 비하여 오피카폰은 하루에 한 번 복용합다는 것이 장점이다. 2019년 보이저 테라퓨틱스와 VY-AADC와 VY-FXN01 라이센스 계약을 체결하였다. 뉴로크린이 보이저에게 선불금 1억 6,500만$, 개발성과금 최대 17억$을 지급하는 조건이다. 1996년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 10월 현재 시가총액은 88억$이다.


□ 사이토카인 분야 신경정신질환 치료제 기업


◾ 암젠

암젠(Amgen)은 1980년 설립되었다. 지속적인 제품개발과 인수합병으로 2019년 매출 233억$의 대기업으로 성장하였다. 이중 에타너셉트(etanercept, 상품명: Enbrel)의 매출이 71억$로 전체 매출의 30%를 차지한다. 에타너셉트는 텍사스대 사우스웨스턴메디컬센터의 Bruce A. Beutle 연구팀이 개발하여 특허권을 이뮤넥스(Immunex)에 암젠이 이뮤넥스를 2002년에 인수하였다. 에타너셉트는 암젠이 와이어스(Wyeth)와 공동 개발하여, 와이어스를 인수한 화이자와 암젠이 공동 마케팅을 하고 있다. 1998년 자가면역 치료제로 승인을 받았고, 특허기간이 만료되어 바이오 시밀러 제품들이 출시되고 있다. 에타너셉트는 전염증성 사이토카인 종양 괴사인자 알파(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)의 기능을 억제한다. TNFα는 염증반응에서 중심역할을 한다. TNFα의 단백질 수치는 건강한 뇌에서는 낮지만 AD를 포함한 많은 신경염증성 질환에서는 만성적으로 증가한다. AD의 동물 모델에서 TNFα는 소교세포 활성화, 시냅스 기능장애, 신경세포사멸, 플라크 및 엉킴 축적, 인지저하를 촉진한다. AD 치료제로 에타너셉트를 평가하는 근거는 만성전신염증이 TNF-α를 방출한다는 연구에서 비롯된 것으로 알려져 있는데, 이는 말초에서 뇌로 통신하여 부작용과 관련된 중추 면역 반응을 유도한다. 또한 류마티스 관절염 등을 위하여 에타너셉트로 치료받은 환자의 AD 위험이 현저하게 감소하였다. 암젠은 2019년말 노바티스와 공동으로 개발하던 CNP520(umibecestat)의 개발중단을 발표하였다. 이와 함께 신경과학 연구개발에서 철수하면서 149명의 직원 해고 계획을 발표하였다. 2020년 10월 현재 주가총액은 1386억$이다.


이뮨 바이오

이뮨 바이오(INmune Bio Inc.)는 UCL Mark Lowdell 교수의 연구를 기반으로 2015년 설립되었다. 면역계가 AD와 싸우도록 환자의 선천적 면역계를 재프로그램하는 새로운 면역 치료제를 개발중이다. TNF는 염증의 정점에 위치하며 환자에게 유익하고 해로운 면역반응을 조정하는 강력한 면역신호분자(사이토카인)이다. TNF는 일반적으로 AD 환자에서 증가한다. 동물 모델에서 TNF는 AD의 기능장애와 관련이 있다. TNF 억제제로 치료받은 류마티스 관절염 환자는 TNF 억제제로 치료하지 않은 류마티스 관절염 환자에 비해 AD 위험이 감소한다. 이 모든 데이터는 가용성 TNF를 표적화하여 AD 증상의 진행을 예방하는 것이 타당함을 시사한다. 이뮨바이오의 Xpro1595는 tmTNF(trans-membrane TNF)에 영향을 주지 않고 sTNF(soluble TNF)를 중화시키는 2세대 선택적 TNF 억제제이다. sTNF는 AD 치료에서 표적화되어야하는 나쁜 TNF인 반면 tmTNF는 좋은 TNF이다. solTNF는 주로 TNFR1을 활성화하기 때문에 solTNF의 특정 억제는 원칙적으로 TNFR2의 신경 보호 기능을 방해하지 않고 TNFR1의 기능을 차단한다. 동물모델에서 XPro1595의 두개내 주입은 미세아교세포 활성화를 감소시키고 시냅스 기능과 인지를 향상시켰다. 이뮨바이오는 2019년 나스닥에 상장되었으며 2020년 10월 현재 시가총액은 1억 4,120만$이다.


이뮤노브레인 체크포인트

이뮤노브레인 체크포인트(ImmunoBrain Checkpoint)은 이스라엘 와이즈만 연구소 Michal Schwartz 교수의 연구를 기반으로 2015년 설립되었고, 이 연구에 대한 권리 계약을 덴마크의 글로벌 제약사인 룬트벡이 2017년 6월 체결하였다. Michal Schwartz 교수는 뇌면역 연구의 개척자로 대식세포(macrophages)와 T세포가 척수치료(spinal cord repair)에 필요하다는 것을 발견하고, 방어적 자가면역(protective autoimmunity)의 개념을 개발하고 뇌의 면역세포가 신경발생 (새로운 뉴런의 성장)을 지원한다는 사실도 발견하였다. 알츠하이머병 쥐의 뇌에서 건강한 생쥐에서 발견되지 않는 미세아교세포(microglial cells)를 발견하고, 질환관련미세아교세포 (disease-associated microglia, DAM)로 명명하였다. 이 세포의 발달이 미세아교세포의 활동을 억제하는 조절단백질의 발현감소에 따르는 것을 발견하고 PD-1(Programmed cell death protein 1) 차단제와 같은 면역요법의 알츠하이머병 치료가능성을 보여주었다.


◾ 이뮤노켐 테라퓨틱스

노스웨스턴대 Daniel Martin Watterson 교수는 염증 유발성 사이토카인을 억제하는 화합물을 고안하여 MW151과 MW189을 합성하였다. 이 물질들은 항염증성 신호전달(anti-inflammatory signaling)에 영향을 미치지 않으면서, IL-1β 및 TNFα와 같은 친염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)을 선택적으로 차단하도록 미세아교세포(microglia)에 작용한다. MW189는 동물연구에서 파괴적인 뇌염증을 완화시키는 것을 확인하고 건강한 지원자를 대상으로 한 1상 시험 중이다. 전임상 연구에서 MW151은 염증을 일으키는 뇌 단백질과 시냅스의 최종 발사를 방지하여 알츠하이머 병의 발병을 예방하였으며, 다른 전임상 연구에서 MW151은 외상성 뇌 손상(TBI)으로 인한 신경 손상을 줄이고 다발성 경화증과 같은 질병의 발병을 예방하였다. 이 화합물이 신경 염증을 일으키는 급성 뇌손상과 알츠하이머 병 및 다른 신경 퇴행성 질환을 치료할 수 있을 것으로 기대된다. 이 연구를 상업화하기 위하여 노스웨스턴대의 분사기업으로 이뮤노켐 테라퓨틱스(ImmunoChem Therapeutics)을 설립하였다.