섬유모세포성장인자수용체(FGFR) 기반 치료제 연구

섬유아세포성장인자수용체(Fibroblast growth factor receptor, FGFR)는 면역글로불린(Ig) 수퍼 패밀리에 속하는 RTK(Receptor tyrosine kinases) 패밀리 중 하나이다. FGFR에 대한 높은 친화성을 갖는 섬유아세포성장인자(Fibroblast growth factor, FGF)의 결합은 다운스트림 신호전달경로의 키나제 활성화를 초래한다. FGFR 패밀리는 FGFR1에서 FGFR5로 명명된 5 개의 수용체로 구성된다. FGFR는 위암(Gastric Cancer, GC에)서 활성화된 신호전달경로를 통해 종양 성장에 중요한 역할을 한다[1]. FGF10은 FGFR2b를 통해 작용하는 분비 리간드이다. FGF10/FGFR2b 신호전달은 유선발달(mammary gland development) 동안 상피와 중간엽 모두에서 중요한 역할을 한다. FGF10은 유방선암의 10%에서 발현되는 것으로 설명되었으며 FGFR2b 신호 전달의 활성화는 더 나쁜 예후와 관련이 있다[2].

파이브프라임 테라퓨틱스(Five Prime Therapeutics)의 베마리투주맙(Bemarituzumab, FPA144)은 2021년 12월 완료예정으로 위암 2상 임상(NCT03694522)을 진행중이다. 베마리투주맙은 리간드 FGF7, FGF10 및 FGF22의 결합을 억제하는 스플라이스 변이 FGFR2b에 특이적인 인간화 면역 글로불린 G1 단일클론항체이다[3]. 파이브프라임은 UCSF 교수였던 Lewis Williams이 2001년 설립하였고, 2013년 나스닥에 상장되었다. 암젠(Amgen)이 19억 달러에 파이브프라임 테라퓨틱스를 인수했다고 2021년 3월 4일 발표하였다.

브리지바이오파마(BridgeBio Pharma) 자회사 QED 테라퓨틱스의 경구 용 FGFR1-3 선택적 티로신 키나제 억제제 BGJ398(Infigratinib)은 담관암(Cholangiocarcinoma) 2024년 9월 완료예정으로 3상 임상(NCT03773302)을 진행중이다. 브리지바이오는 2020년 12월 인피그라티닙을 FDA에 신약승인신청서를 제출하였다고 발표하였다. 브리지바이오는 써드락벤처스(Third Rock Ventures) 출신 Neil Kumar가 2014년 설립하였고, 2019년 나스닥에 상장되었다. 2021년 3월 현재 시가총액은 89억 달러이다.

릴레이 테라퓨틱스(Relay Therapeutics)의 RLY-4008은 2024년 10월 완료예정으로 고형종양 1상 임상(NCT04526106)을 진행중이다. RLY-4008은 특정 암에서 자주 변경되는 수용체 티로신 키나아제인 FGFR2의 경구, 소분자, 선택적 억제제로 설계되었다. 릴레이는 단백질 움직임을 약물 발견 프로세스의 핵심에 두고 기존의 구조기반 약물 설계를 차세대 움직임 기반 약물 설계로 전환하는 것을 목적으로 2016년 설립되었고, 2020년 나스닥에 상장되었다. 2021년 3원 현재 시가총액은 31억 달러이다.

스위스 바이오회사 디바이오팜(Debiopharm)의 Debio 1347은 2021년 12월 완료예정으로 고형종양 2상(NCT03834220)을 진행중이다. Debio 1347은 고도로 선택적인 경구용 FGFR 1-3 억제제이다.

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[1] Inokuchi, Mikito, et al. "Therapeutic targeting of fibroblast growth factor receptors in gastric cancer." Gastroenterology research and practice 2015 (2015).

[2] Rivetti, Stefano, et al. "Fgf10/Fgfr2b Signaling in Mammary Gland Development, Homeostasis, and Cancer." Frontiers in cell and developmental biology 8 (2020).

[3] Catenacci, Daniel VT, et al. "Phase I escalation and expansion study of bemarituzumab (FPA144) in patients with advanced solid tumors and FGFR2b-selected gastroesophageal adenocarcinoma." Journal of Clinical Oncology 38.21 (2020): 2418.

[4] Voss, Martin H., et al. "A phase I, open-label, multicenter, dose-escalation study of the oral selective FGFR inhibitor Debio 1347 in patients with advanced solid tumors harboring FGFR gene alterations." Clinical Cancer Research 25.9 (2019): 2699-2707.