샤르코 마리 투스병(CMT) 치료제 개발 동향

샤르코 마리 투스병(Charcot–Marie–Tooth Disease, CMT)은 1886년 Jean-Martin Charcot, Pierre Marie, Howard Henry Tooth이 보고하였다. CMT는 팔과 다리에 움직임과 감각을 제공하는 신경 네트워크인 말초 신경계의 유전병이다. CMT는 약 2,500명중 1명에게 영향을 미치는 가장 흔하게 유전되는 신경계질환이다. 아직 치료제는 없으며 파넥스트, 액셀러론 파마, 헬릭스미스 등이 치료제를 연구중이다.

파넥스트(Pharnext)는 2007년에 프랑스 파리에서 설립되었다. 파넥스트의 약물개발개념은 네트워크 약리학에 중점을 두고 있으며 복잡하고 광범위한 게놈 데이터를 활용하여 질병과 관련된 수천 개의 분자를 식별한 다음 맞춤형 치료 방식을 개발한다. CMT 치료제로 PXT3003과 AD 치료제로 PXT864를 개발중이다. CMT의 가장 일반적인 형태인 CMT1A는 PMP22 유전자의 복제로 인해 PMP22 단백질이 과발현되고 슈반(Schwann)세포가 정상 수초를 생성하지 못하게 된다. 정상적인 수초구조와 기능의 결여는 비정상적인 말초신경 전도, 축삭손실 및 근육위축으로 이어진다. PXT3003은 신경계의 다른 수용체에 작용하는 세 가지 승인 된 치료법의 조합이다. 바클로펜(baclofen)은 근육이완제이고, 날트렉손(naltrexone)은 중독치료에 사용되며 소르비(sorbitol) 은 변비 치료에 사용됩니다. PXT3003의 세가지 개별 구성요소는 PMP22 단백질의 과발현을 하향 조절하기 위해 선택되어 말초신경의 신경신호전달을 개선할 것으로 기대된다. PXT3003의 첫번째 3상연구에서 안전성과 내약성이 입증됬지만, 고용량에서 제형문제에 발생하여, FDA와 EMA는 PXT3003의 효능과 안전성을 확인하기 위해 추가 3상 시험을 요청했다. PXT3003의 1회 용량수준(첫번째 3상 고용량)은 15 개월 동안 경도에서 중등도의 CMT1A 환자를 대상으로 위약 대비 검증된다. 전세계 약48개 센터에 약350명의 환자가 등록되는 이 연구는 2021년 1분기에 시작될 예정이다.

액셀러론 파마(Acceleron Pharma)는 2004년 Salk 연구소 Wylie Vale 교수, 하바드대 Tom Maniatis 교수 등이 성장인자, 변형성장인자 등을 기반으로 대사장애 치료제 등을 개발하려는 목적으로 공동설립하였다. 액셀러론 파마는 2008년 셀젠과 개발협력 계약을 체결하였다. 선불금 5천만$과 개발성과금 최대 5억 1,000만$을 셀젠이 지불하는 조건이었다. 2011년 셀젠과 선불금 2,500만$, 최대개발성과금 2억 1700만$의 추가계약을 체결하였다. 2019년 셀젠을 BMS가 인수하였다. 이 계약하에 액셀러론 파마와 BMS가 공동 개발한 빈혈치료제 루스파터셉트(luspatercept, 상품명: Reblozyl)이 2020년 미국 FDA 승인을 얻었다. 2013년 나스닥에 상장되었고, 2021년 1월 현재 주가총액은 75억$이다. 루스파터셉트의 승인으로 2020년 주가가 많이 상승하고 있다. 액셀러론파마가 CMT 치료제로 개발중인 ACE-083은 TGF-베타(Transforming growth factor beta)에 결합하고 다른 사이토카인이 수용체에 결합하는 것을 방지하여 근육 섬유의 크기를 축소시키는 다운스트림 신호를 차단한다. TGF-베타는 근육 세포 표면에서 발견되는 수용체 단백질이다. 이 신호분자는 TGF- 베타에 결합하여 근육 세포의 유전자 발현을 변화시키는 일련의 신호 반응을 시작하여 근육 섬유의 크기를 축소시킨다. ACE-083은 2상 임상결과가 기대하였던 바를 충족시키지 못하여 개발이 중단되었다.

헬릭스미스(Helixmith)는 서울대 김선영교수의 연구를 기반으로 1996년 설립되었다. 2010년 코스닥에 상장되었고 2021년 1월 현재 시가총액은 1조원이다. 선도제품인 VM202(Engensis)는 간세포성장인자(hepatocyte growth factor, HGF)를 플라스미드라고 불리는 작은 원형의 폐쇄 DNA 분자를 사용하여 환자의 세포에 직접 전달하는 유전자 요법으로 CMT, ALS, 척수손상 등의 치료제로 개발중이다. CMT 1/2상 시험은 근육손실 및 말초신경 손상을 가진 12명의 CMT1A참가자를 대상으로 VM202를 조사하기 위해 고안되었다. 그들은 270일 동안 다리 근육에 직접 VM202 치료를 받게된다.