보체 C5 억제기반 치료제 개발동향

보체(complement)는 혈액과 체액 및 세포표면에서 발견되는 단백질의 집합체로 미생물을 제거하고 적응면역체계를 조절하며 면역 복합체와 사멸세포 제거, 염증 및 조직재생에 중요한 역할을 한다[1]. 보체는 1901년 항체에 의한 박테리아의 옵소닌 작용(opsonization)을 향상시키고 항체의존적인 박테리아의 사멸을 촉진하는 혈장의 열에 민감한 성분으로 발견되었다[2]. 이 보고서에서는 이 구성요소의 기능이 체액성 면역 기능을 보완한다는 생각을 반영하기 위해 이 구성요소에 보체(complement)라 명명하였다. 보체는 자가면역질환 및 황반변성(AMD) 치료제 개발에서 연구되고 있다.

AMD의 초기 임상특징은 망막색소상피 아래에 축적되는 드루젠(drusen)이다. 드루젠은 세포와 침착물인데, 보체 C3 및 C5의 생활성 단편(bioactive fragments)이 가 AMD 환자의 드루젠에 있고, C3 및 C5는 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 발현을 유도한다. 습식AMD는 맥락막 신생혈관화(choroidal neovascularization, CNV)가 특징이며, VEGF가 CNV 발생의 원인이다. C3a 또는 C5a에 대한 수용체의 유전적 절제는 VEGF 발현 CNV 형성을 감소시키는 것을 보여준다[4]. 보체 C5 억제 압타머인 아이베릭 바이오(IVERIC bio)의 지무라(Zimura, avacincaptad pegol)는 AMD에 따른 지도모양 위축(Geographic Atrophy, GA) 2/3상의 긍정적인 결과를 2020년 8월 발표하였다[5]. 지무라의 유리 체내 투여는 12개월 동안 AMD로 인한 눈의 GA 성장을 현저하게 감소시켰다. 아이베릭은 안구질환 치료제 개발을 위하여 2007년에 설립되었다. 2013년 나스닥에 상장되었으며, 2021년 2월 현재 시가총액은 5억$이다.

C5 항체인 알렉시온(Alexion)의 에쿨리주맙(Eculizumab, 상품명: Soliris)은 에쿨리주맙은 2007년 발작성 야간혈색소뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH) 치료용으로 미국 FDA의 승인을 얻었다. 에쿨리주맙은 C5항체의 인간화 단일클론항체이며 최종 활성화보체성분 C5에 특이적으로 결합하고 C5의 C5a 및 C5b 로의 절단반응을 억제하여 막공격복합체(membrane attack complex, MAC) 형성을 억제한다. 에쿨리주맙은 항 아쿠아포린-4 항체(AQP4-IgG) 양성인 시신경척수염스펙트럼장애(Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder Aggravate, NMOSD) 환자 치료용으로 2019년 미국 FDA의 승인을 얻었다. 일본 Chiba대 Satoshi Kuwabara 교수팀이 에쿨리주맙의 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome, GBS) 2상 임상(NCT02493725)을 2016년에 실시하였다. 에쿨리주맙의 특허 만료에 대비하여 개발한 울토미리스(Ultomiris, ravulizumab-cwvz)는 2018년 PNH 치료용으로 미국 FDA의 승인을 얻었다. 알렉시온의 ALXN1210(Ravulizumab)은 반감기를 증대한 2세대 C5항체이다. 2023년 1월 완료예정으로 3상 임상(NCT02946463)이 진행중이다. 알렉시온은 2020년말에 아스트라제네카가 390억$에 인수계획을 발표하였다. 아킬리온 파마슈티컬스社(Achillion Pharmaceuticals)의 보체인자 D 억제제인 ACH-0144471(danicopan)은 2020년 PNH 임상 2상(NCT03472885)을 실시하였다. 아킬리온은 2019년 알렉시온이 인수하였다.

솔리리스는 특허 만료로 삼성바이오에피스 등 여러 기업에서 바이오시밀러를 개발중이다. 삼성바이오에피스는 솔리리스 바이오시밀러인 SB12의 3상 임상(NCT04058158)을 2021년 10월 완료예정으로 진행중이다. 암젠은 솔리리스 바이오시밀러인 ABP 959의 3상 임상(NCT03818607)을 2022년 7월 완료예정으로 진행중이다. 이수앱지스(ISU Abxis Co., Ltd.)는 2000년 이수화학 생명공학 사업본부로 출범한 후 2001년 ㈜페타젠으로 설립되었고, 2004년 현재의 기업명으로 변경하였다. 솔라리스의 바이오시밀러로 ISU305를 개발중이다. 이수앱지스는 2020년 러시아 파마신테즈(JSC Pharmasyntez-Nord)와 ISU305의 러시아, CIS 지역을 대상으로 한 기술이전 계약을 체결했다고 밝혔다. 파마신테즈는 ISU305와 관련한 임상 3상을 러시아에서 진행할 계획이다.

리제네론의 REGN3918은 C5의 야생형 및 R885H 변이체 모두에 결합하는 항C5항체 REGN3918의 3상 임상(NCT04162470)을 2023년 8월 완료 예정으로 진행중이다. REGN3918은 피하주사로 개발중이며, 황반병성 치료제로도 개발중이다.

로슈의 SKY59(RO711268, RG6107, Crovalimab)은 PNH 3상 임상(NCT04434092)이 2024년 10월 완료예정으로 진행중이다. 이 약물은 로슈 자회사인 일본 Chugai가 발굴하여 로슈가 개발중이다.

노바티스의 LFG316은 PNH 2상 임상(NCT02534909)이 2022년 2월 완료예정으로 진행중이다. LFG316은 정맥주사로 개발중이다.

라 파마수티칼(Ra Pharmaceuticals)의 보체성분5(C5)의 펩타이드 억제제인 RA101495(zilucoplan)은 2020년 중증근무력증(Myasthenia Gravis, MG) 2상 임상(NCT03315130)을 완료하였고, 2022년 12월 완료예정으로 3상(NCT04225871) 임상중이다. PNH 2상은 2018년 완료하였다. 라 파마수티칼은 2020년에 23억$에 UCB가 인수하였다.

이뮨앱스(ImmunAbs Co. Ltd.)는 항체 의약품 개발 전문 기업으로 2017년 설립됐다. 설립시의 회사명은 앱틱스였다. 서울대로부터 기술도입한 IM-101을 PNH 치료제로 개발중이다.

관련 연구로 C1 항체인 사노피의 수팀리맙(Sutimlimab, BIVV009, TNT009)은 한랭응집소증(cold agglutinin disease, CAD) 치료제로 미국 FDA의 승인과정에서 임상적 또는 안전상의 결함은 없었고, 위탁 제조설비에 대한 실사에서 결함이 발견되어 이 문제에 대한 해결방안을 협의중이다. CAD는 면역계가 건강한 적혈구를 공격하면서 발생하는 만성 희귀혈액장애다. 보체 제1성분인 C1은 기존 경로의 시작 부분에 있고, 5성분인 C5는 세가지 활성 경로의 끝 부분에 위치한다.

JW홀딩스는 보체인자 B(Complement factor b, CFB)의 단백질 발현 수준으로 췌장암을 진단하는 기술을 미국 특허청에 등록하였다고 2020년 발표하였다.

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[1] Kemper, Claudia, and Jörg Köhl. "Novel roles for complement receptors in T cell regulation and beyond." Molecular immunology 56.3 (2013): 181-190.

[2] Bordet, Jules, and Octave Gengou. "Sur l'existence de substances sensibilisatrices dans la plupart des sérums anti-microbiens." Annales de l'institut Pasteur. Vol. 15. 1901.

[3] Markiewski, Maciej M., and John D. Lambris. "The role of complement in inflammatory diseases from behind the scenes into the spotlight." The American journal of pathology 171.3 (2007): 715-727.

[4] Nozaki, Miho, et al. "Drusen complement components C3a and C5a promote choroidal neovascularization." Proceedings of the National Academy of Sciences 103.7 (2006): 2328-2333.

[5] Jaffe, Glenn J., et al. "C5 inhibitor Avacincaptad pegol for geographic atrophy due to age-related macular degeneration: a randomized pivotal phase 2/3 trial." Ophthalmology (2020).