백신 기반 신경정신질환 치료제 개발

빈번한 재투여가 필요한 수동면역요법과는 달리, 능동면역요법은 낮은 항원 용량과 최소 투여횟수로 지속적인 Aβ항체 역가수준을 달성할 수 있는 자연면역반응을 자극한다. 정상항체역가는 세포내 Aβ를 표적으로 하는 충분한 신경세포내 항체 농도를 달성하는 데 도움이 될 수 있다. 이 접근법은 또한 향상된 효능과 관련이 있을 수 있는 다중 항원결정기(epitopes)에 대한 다클론반응을 유도할 가능성이 있다. 또한, 안전성을 위해 중요할 수 있는 단일클론항체의 정맥내 주입에 비해 더 낮은 최대 혈장 농도로 피크역가에 점차적으로 도달한다. 아나필락시스(anaphylaxis) 반응의 위험은 활성면역요법의 sc 또는 im 투여로 감소된다. 주사횟수가 줄어들면 비용을 크게 줄일 수 있다. 스위스 AC 이뮨(AC Immune SA)의 ACI-24는 전염증성 T세포활성화 없이 응집된 Aβ에 대한 항체반응을 유도하도록 설계된 리포좀 백신이다. 2024년 완료예정으로 2상 임상시험이 진행중이다. AC 이뮨의 ACI-35는 ACI-24와 동일한 기술을 사용하여 인산화된 잔기 S396 및 S404와 함께 인간 단백질 타우 서열 393~408에 해당하는 합성 펩타이드(16개 아미노산)를 포함하는 리포솜 백신이다. 야생형 및 tau.P301L 형질 전환 마우스에서 ACI-35는 인산화된 타우에 특이적인 빠르고 강력한 다클론항체 반응을 유도했다. 2023년 완료예정으로 1/2상 임상시험이 진행중이다. 아라크론 바이오테크(Araclon Biotech)의 ABac 40은 Aβ40의 C 말단을 표적으로 하는 백신이다. 아라크론 바이오테크는 스페인 사라고사 대학의 Manuel Sarasa 교수가 2004년 AD 치료제 개발을 목적으로 설립되었으며 그리폴스(Grifols)그룹에 속한 기업이다. 노바티스의 CAD106는 Aβ-특이적 T-세포 반응을 활성화하지 않고 강력한 B-세포 반응과 캐리어 유도 T-세포 도움을 자극하도록 설계되었다. 2상 임상시험이 2020년 실행되었다. 화이자와 얀센의 ACC-001은 비인간 영장류에서의 전임상 연구에서 T 세포 반응없이 N말단 Aβ 항체를 생성하는 것으로 나타났다. 2014년 2상 임상시험이 진행되었다. 머크의 V950은 다가 Aβ 펩티드 백신으로 혈청 및 CSF에서 피로글루타메이트 변형 및 기타 N- 말단 절단 Aβ 단편을 인식하는 Aβ항체를 생성한다. 2012년 1상 임상시험이 실행되었다.


□ 백신 기반 신경정신질환 치료제 기업


액손 뉴로사이언스

1988년 영국 MRC LMB 케임브리지에서 세 명의 노벨상 수상자(Cesar Milstein, Aaron Klug, John Walker)와 함께 일하면서 Michal Novak은 타우 단백질을 신경섬유엉킴의 필수 구성요소로 발견하는 데 중요한 단일클론항체(MN423)를 만들었다. 슬로바키아의 Michal Novak 교수는 MRC LMB에서의 연구후 코시체 대학으로 복귀하여 타우 연구를 지속하였고, 이 연구를 기반으로 슬로바키아에서 1999년 액손 뉴로사이언스(Axon Neuroscience)가 설립되었다. 액손 뉴로사이언스의 AADvac1은 변형된 형태의 타우단백질에 대한 면역 반응을 유발하도록 설계된 능동 면역백신이다. 동물모델에서 이 백신이 타우병리를 감소시키고 감각 운동 기능을 개선시켰다고 보고했다. 2020년 11월 완료 예정으로 2상 임상시험이 진행중이다. 능동면역은 면역기억을 유도하기 때문에 오래 지속되어, 비용 효과적이라는 장점이 있다.


◾ 아피르스

아피리스(AFFiRiS)는 ND 치료제 개발을 목적으로 오스트리아에서 2003년에 설립되었다. 면역요법 후보로 개발된 PD01A(Affitope)는 αS를 표적으로 생산되었다. 장기간의 1상 시험결과 PD01A를 사용한 반복 면역화가 안전하고 장기간에 걸쳐 잘 견디는 것으로 입증되었다. PD01A를 사용한 능동적 면역화가 αS에 특이적인 양성 항체반응을 유도한다는 것을 보여주었고, 고용량 치료를 받은 환자의 CSF에서 αS 올리고머 수준에서 상당한 감소(평균 51%)를 초래하였다.


◾ 덴테릭

덴테릭(Denteric)은 호주 멜버른대 Eric Reynolds교수의 연구를 기반으로 호주정부의 협동연구센터(Cooperative Research Centres, CRC) 프로그램의 분사기업으로 설립되어 포르피로모나스 진지발리스 백신을 AD 치료제로 개발중이다. 1400만달러의 투자를 유치하였고, 2021년에 인간을 대상으로 한 최초의 임상 시험을 시작할 계획이다.