바이러스 벡터 기반 유전자 대체 요법


□ 바이러스 벡터 기반 유전자 대체요법 연구 역사

아데노 바이러스(adenoviruses)는 1953년 USPHS(U.S. Public Health Service)의 Wallace Rowe가 처음 발견하였다. 이후 1955년 네델란드에서 군 신병들 사이에서 급성 호흡기 질환(acute respiratory disease, ARD)이 발생했을 때 인간 아데노 바이러스 14가 처음으로 분리되었다. 1976년 스탠포드대 Paul Berg 교수는 박테리오파지 λ의 DNA를 포함 하는 변형된 SV40 바이러스를 사용하여 배양된 원숭이 신장세포를 감염 시켰다. Paul Berg 교수는 분리된 유전자의 활동을 연구하는 과정에서 디옥시리보핵산(deoxyribonucleic acid/DNA)을 원하는 곳에서 절단해 바이러스나 플라스미드의 DNA에 연결하는 방법을 개발했다. 이렇게 재조합된 외부 DNA 분자를 세균이나 동물세포에 넣어주면 이들 숙주의 DNA 속으로 끼어들어가 이전에는 볼 수 없었던 새로운 단백질을 합성했다. DNA 재조합 기술의 개발 업적으로 Paul Berg 교수는 1980년 노벨상을 수상하였다. 1982년 플로리다대 Kenneth Berns 교수팀은 AAV2 게놈의 서열을 발표했다. 직후에 NIH Barrie Carter 박사팀과 플로리다대 Nicholas Muzyczka교수팀은 진핵 유전자 전달 벡터로 재조합 AAV2를 적응시키는 데 성공했습니다. 1990년 미국 국립암연구원(National Cancer Institute) Steven A. Rosenberg 박사팀이 바이러스로 세포를 조작한 인간의 첫 번째 임상 실험을 수행했다. 그들은 흑색종 환자에게 레트로 바이러스에 감염된 생체 외자가 종양침윤림프구(tumor infiltrating lymphocytes, TILs)를 재주입했다. UPenn James Wilson 교수는 저밀도 지단백질(low density lipoprotein , LDL) 수용체 결핍으로 인한 가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia, FH)의 재조합 아데노 바이러스 기반 유전자치료법을 개발했다. 1992년 임상시험으로 28세 여성의 간 일부를 제거하고 그 세포를 바이러스로 감염시켜 결함이 있는 유전자의 작동 버전을 전달했다. 그 세포들을 다시 여성의 간에 주입했고 그 세포들을 간에서 성장하면서 여성의 LDL 수치는 23% 감소했다. 이 연구는 1994년에 발표되었다. 이후 연구를 활성화시키기 위하여 UPenn에서 200여명 규모의 인간 유전자 치료 연구소(Institute for Human Gene Therapy, IHGT)를 설립하였고, James Wilson 교수가 소장이 되었다. IHGT에서 수술없이 유전자 치료를 하기 위하여 아데노 바이러스를 활용하였다. 그러나 1999년 오르니틴 카르마빌전달효소(Ornithine Transcarbamylase)를 탑재한 아데노바이러스 벡터를 유전자 결핍 환자의 간에 투여하는 임상시험에서 전신 염증과 다발성 장기 부전으로 환자가 사망하였다. 18세 소년이었던 Jesse Gelsinger의 이 시험에서 아데노 바이러스의 면역 원성이 드러났다. 이 시험에 대한 책임으로 James Wilson 교수는 5년간 임상실험에 참여가 금지되었고, 그는 바이러스 벡터 연구에 집중하였다. 이후 유전적 변형, 화학적 변형 등 다양한 방법으로 바이러스 벡터의 면역원성을 줄이는 전략이 개발되었다. 2005년까지 그의 팀은 약 300개의 새로운 AAV를 발견하고 그 중 150개의 속성을 분류했다. AAV의 엄청난 생물 다양성과 종류별로 특정 부위에서 효능이 극적으로 향상된다는 것을 발견하였다. rAAV8은 간 및 근육 전달에, AAVrh10 및 AAVrh8은 CNS 및 심장 근육 유전자 전달에 효율적이다, 그리고 이러한 벡터를 자체 연구를 위해 저장하는 대신 Penn Vector Core라는 작업을 통해 다른 사람들에게 배포했다. rAAV9 벡터는 전신적으로 전달되었을 때 혈액 뇌 장벽을 통과하는 능력이 발견되었다. 이것은 프랑스 제네통(Genethon)의 Martine Barkats 박사가 설계한 scAAV9(self-complementary AAV9)로 확인이 되었다. 이 기술은 SMA 유전자 치료제 졸겐스마에 사용되었다. 2012년 유럽 EMA의 승인을 받은 유니클로의 글리베라는 James Wilson 교수가 개발하여 특허등록한 AAV1을 사용하였다. 졸겐스마를 개발한 오하이오주 콜롬버스에 있는 전국어린이병원(Nationwide Childrens Hospital, NCH) 유전자 치료센터에서도 James Wilson 교수연구실의 AAV를 사용하였다. 럭스터나는 UPenn Jean Bennett 교수가 개발하였다. 1997년에 선천성 실명을 유발하는 유전자인 RPE65 가 인간에게서 처음 확인되었고 얼마후 과학자들은 태어날 때부터 실명인 개를 유전적으로 선별하여 결함이 있는 RPE65 유전자를 발견했다. Jean Bennett 교수팀은 RPE65를 탑재한 AAV로 유전차 치료를 연구하였다. 이후 이 연구 등을 상용화하기 위하여 스파크 테라퓨틱스(Spark Therapeutics)를 설립하였다. 럭스터나는 2017년 유전성 망막질환 치료제로 미국 FDA의 승인을 받았고, 스파크는 2019년 로슈가 43억$에 인수하였다.

현재까지 승인된 유전자 대체요법 치료제는 글리베라, 스트림벨리스, 럭스터나, 킴라이아, 졸겐스마 등이 있다. 유니큐어(uniQure)의 글리베라(Glybera, alipogene tiparvovec)는 2012년 지단백 지질분해효소 결핍증(Lipoprotein lipase deficiency, LPLD) 치료제로 유럽 EMA의 승인을 얻었다. 승인은 세번째 신청에서 결정되었으며, 이전 두번의 신청에서는 연구된 환자 수가 적다는 이유로 승인을 받지 못하였었다. 승인은 받았으나 100만$ 이상의 높은 가격으로 인하여 수요는 많지 않아 5년의 승인기간 동안 치료받은 환자는 1명에 불과하였다. 이에 5년이후 재승인을 요청하지 않았고, 미국에도 승인을 요청하지 않았다.

GSK의 스트림벨리스(Strimvelis)는 아데노신 디아미나아제 결핍으로 인한 중증합병면역결핍증(Adenosine Deaminase - Severe combined immunodeficiency, ADA-SCID) 유전자치료제로 2016년 유럽 EMA 승인을 얻었다. 이 병은 ADA 결핍으로 발생하며 흔히 존재하는 세균이나 바이러스에 대해 반복적인 기회감염에 취약하게 된다. 기존 치료법인 동물 유래 대체 효소법은 주사를 통해 투여해야 했고 효과적이지도 않았다. 조혈모세포이식은 이식에 성공할 경우 건강하게 살 수 있으나 HLA 조직항원이 일치하는 골수 공여자가 있어야 하고 이식 후에도 이식편 대 숙주반응을 일으킬 위험이 있다. 대체 합성 효소법은 일주일에 한 번씩 평생 피하주사로 효소를 보충 받아야 한다는 단점이 있다. 스트림벨리스는 환자의 골수세포를 제거하고 생체외에서 CD34+ 세포를 수혈하여 통합 γ-레트로 바이러스 기반 유전자 요법으로 ADA를 발현시켜 골수 이식의 치료 잠재력을 복제한다. 재주입 후, CD34+ 세포는 골수에 이식되어 조혈 시스템을 다시 채운다. 스트림벨리스는 로마의 폰다지온 재단(Fondazione Telethon)과 밀라노 성 라파엘병원(Ospedale San Raffaele, OSR)에서 개발을 시작하고 2010년부터 GSK가 공동개발을 시작하였다. 승인이후 2018년 스트림벨리스는 오차드 테라퓨틱스(Orchard Therapeutics Ltd.) 매각되었다.

스파크 테라퓨틱스(Spark Therapeutics)의 럭스터나(Luxturna, voretigene neparvovec-rzyl)는 유전성 망막질환을 치료하는 유전자치료제로 2017년 미국 FDA 승인을 받았다. 럭스터나(Voretigene neparvovec, AAV2-hRPE65v2)는 인간 RPE65 cDNA를 포함하는 AAV2 바이러스 벡터로 구성된다. RPE65 유전자는 정상적인 시력을 위해 RPE65 효소를 생성시키는 필수적인 유전자로 알려져 있다. 그런데 이 RPE65 유전자에 돌연변이가 나타나면 망막세포내의 RPE65 단백질이 감소하고, 결국 망막세포가 파괴돼 시력이 소실되는 것이다. 이번에 FDA 승인을 받은 유전자치료는 정상적인 RPE65를 생성할 수 있는 DNA를 바이러스 안에 담아, 이 약물을 안구 내로 주입하는 방식이다. 정상적인 RPE65 생성용 DNA가 망막세포 안으로 들어가 작동하면서 결과적으로 망막세포의 파괴를 막고 시력을 회복시키는 방법으로 치료된다. 스파크는 2019년 로슈가 43억$에 인수하였다.

노바티스의 킴라이아(Kymriah, Tisagenlecleucel, CTL019)는 급성 림프모구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL) 치료제로 2017년 미국 FDA의 승인을 얻었다. CLT019는 UPenn에서 개발하여 2012년 노바티스와 라이센스 계약을 체결하였다. 티사젠렉류셀(tisagenlecleucel) HIV-1 벡터는 HIV-1 렌티 바이러스 게놈에서 파생된 복제결함이 있는 재조합 3세대 자가 불활성화 렌티 바이러스 벡터로 인간신장인자 1α(human elongation factor 1α) 프로모터의 제어하에 발현된 인간 CD19(B-lymphocyte antigen CD19, Cluster of Differentiation 19)에 대한 키메라항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR)을 코딩한다. 환자 자신의 T 세포를 재프로그래밍하여 암 특이적 표면 항원 발현세포를 식별하고 제거한다.

바이러스 벡터 기반 유전자 치료제 개발에서는 의료기관의 역할이 컸었다. 펜실베이나 의대는 글리베라, 럭스터나, 졸겐스마에서 사용한 바이러스를 개발하였고, 킴라이아를 직접 개발하여 노바티스에 라이센스하였다. NCH에서는 럭스터나를 개발하여 스파크에 라이센스하였다. 성 라파엘 병원에서는 스트림벨리스를 개발하여 GSK에 라이센스 하였다.

□ 개발중인 바이러스 벡터 기반 유전자 대체요법 기반 치료제

신경정신질환의 유전자 대체요법 초기 연구로 Matthew J. During과 Michael G. Kaplitt는 1994년 AAV가 뇌에서 효과적인 유전자 치료제가 될 수 있음을 처음으로 보여주면서, PD의 치료제로서의 가능성을 제시하였다. PD의 고전적인 운동증상은 흑색 선조체 뉴런(nigrostriatal neurons)의 퇴화로 인한 선조체에서의 도파민 결핍 때문이다. 도파민 생합성에서 속도를 제한하는 효소인 티로신 하이드록실라제(tyrosine hydroxylase, TH)는 아미노산 티로신(amino acid tyrosine)을 L-도파로 전환한다. 방향족 L-아미노산 탈탄산효소(Aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC)는 L-도파를 도파민으로 전환시킨다. 또한 GCH(guanosine triphosphate cyclohydrolase I)는 TH의 보조효소인 BH4(tetrahydrobiopterin)의 합성에 중요한 역할을 한다. 따라서 바이러스 벡터를 이용하여 합성효소를 전달하여 도파민 합성을 강화하기 위한 전략이 검토되었다. 조가비핵에서 감소된 도파민 수치는 시상하핵(subthalamic nucleus, STN)의 억제를 유발한다. STN의 증가된 흥분성은 PD의 운동증상을 악화시킵다. PD환자에서 STN 활성을 조절하기 위해 AAV 벡터를 사용하여 억제성 신경전달물질 GABA의 합성에 필요한 글루탐산 탈탄산 효소(glutamic acid decarboxylase, GAD) 유전자를 도입하는 치료법이 현재 테스트되고 있다. PD에서 도파민성 뉴런을 보호하기 위해 바이러스 벡터를 사용한 신경영양인자 전달도 시도되었다. 두 연구자는 1999년 뉴롤로지스(Neurologix)를 설립하였고, 2007년 1상 연구결과를 발표하였다. 뉴롤로지스의 AAV-GAD를 사용하여 PD에 영향을 미치는 신경회로를 선택적으로 변경하는 새로운 비도파민 접근법이다. AAV-GAD는 AAV를 사용하여 GAD 유전자의 사본을 운동제어에 관여하는 뇌영역인 시상하핵(subthalamic nucleus, STN)의 뉴런에 전달한다. GAD는 글루타메이트의 탈카르복시화반응(decarboxylation)을 촉매하는 효소로 정상 뇌에서 주요 억제성 신경전달물질인 GABA의 합성에 필요하다. STN의 뉴런에서 GABA의 생성을 증가시킴으로써 AAV-GAD는 신체 움직임을 제어하는 ​​신경 회로를 정상화하여 파킨슨 병의 운동 증상을 완화시키는 것으로 생각된다. 2010년 완료한 2상 임상시험의 결과에 따르면 AAV-GAD 유전자 요법을 STN 영역에 직접 투여하면 PD환자의 운동능력이 크게 향상되었으며 적어도 1년 동안 유지되는 것으로 나타났다. 2016년 뉴로로지스의 특허, 지적자산 및 기타자산을 벡터 뉴로사이언스(Vector Neurosciences)가 인수하였고, 2018년 벡터 뉴로사이언스를 메이라GTx(MeiraGTx)가 인수하였다. Michael G. Kaplitt는 2001년부터 코넬대교수로 재직중이고, 현재 메이라GTx의 과학자문위원으로 활동중이다. Matthew J. During은 예일, 코넬, 오하이오주립대 교수등을 역임하고, 현재 옥스포드대 방문교수로 재직중이고, 뉴로로지스, 벡터 뉴로사이언스, 오비드 테라퓨틱스(Ovid Therapeutics), 나이트스타 테라퓨틱스(Nightstar Therapeutics) 등을 공동설립하였다. NINDS(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)는 2022년 2월 완료예정으로 AAV2-GDNF(Adeno-Associated Virus Encoding Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor) PD 1상 시험을 진행중이다. 세레진(Ceregene)은 UCSD Mark Tuszynski 교수의 연구를 기반으로 2001년 설립되어 퇴행성 신경질환에 대한 신경성장인자(Nerve growth factor, NGF) 치료법 개발에 중점을 두고 있다. 정위수술로 직접 전달되는 세레진의 CERE-110은 뇌에서 NGF의 꾸준한 공급을 생성하기 위해 AAV2를 사용함으로써 알츠하이머에서 기억상실 및 인지감소와 관련된 콜린성 뉴런의 손실을 해결하도록 설계되었다. 2001년, AD에서 NGF 유전자 요법의 임상 시험을 시작하였고, 10년 후까지 NGF와 관련된 부작용은 관찰되지 않았다. 세레진은 2013년 상가모 바이오사이언스(Sangamo BioSciences)가 인수하였다. AD 임상연구에서 CERE-110의 안전성은 문제가 없었으나, 효과적이지 않아 2015년 상가모는 프로그램 종료를 발표했다. 세레진은 PD에서 도파민성 뉴런을 보호하기 위해 바이러스 벡터를 사용한 신경영양인자 전달을 시도하였다. 도파민성 뉴런의 신경영양인자인 뉴르투린(Neurturin)을 발현시키도록 조가비핵 (putamen) 부위에 정위주사(stereotactic injections)로 CERE-120(AAV2-Neurturin [NTN])를 투여하는 2상 임상시험을 2008년에 실시하였으나 운동 증상의 개선 정도에 큰 차이가 없었다. 스페인 바르셀로나 생의학연구소(Institute of Biomedical Research of Barcelona, IIBB) Coral Sanfeliu 박사팀은 2014년 유전자치료 절차를 통해 AD 동물모델에서 GDNF(Glial cell-Derived Neurotrophic Factor) 치료의 효과를 분석했다. 재조합 렌티바이러스 벡터를 사용하여 3xTg-AD 마우스의 해마 성상세포에서 GDNF 유전자를 과발현시켰다. 6개월간 GDNF를 과발현한 후, 10개월된 3xTg-AD 마우스는 보존된 학습 및 기억을 나타내었으며, 대조군은 인지기능 손실을 보였다. GDNF를 과발현하는 MC65 세포가 산화스트레스 및 세포사멸을 감소시켰다.

AD, PD 등의 신경퇴행성 질환에서 아직 유전자치료제가 성공하지는 못하였지만 옥스포드 바이오메디카, 보이저 테라퓨틱스, 바이오젠 등에서 꾸준히 연구가 지속되고 있다. 또한 현재 ASO 치료제가 승인된 분야인 AMD와 DMD 분야에서도 바이러스 벡터 기반 유전자 치료제 개발이 활발히 진행되고 있다. 에테플레센은 DMD환자의 약 14%, 골로더센은 약 8%에 대하여 사용될 수 있고 매주 1회 정맥주사로 투여한다. 이 약물들은 개발한 사렙타 테라퓨틱스는 SRP-9001과 GNT0004 등 바이러스 벡터 기반 유전자 치료제를 개발중이다. 화이자의 PF-06939926와 솔리드 바이오사이언스의 SGT-001도 개발중에 있다. 인간 디스트로핀 유전자가 너무 커서 AAV9 캡시드에 맞지 않기 때문에 베커 근이영양증과 같은 경증 질환 환자와 유사한 근육 기능을 유지하는 데 도움이 될 수 있는 미니 디스트로핀이 개발되었다. 바이러스 벡터 기반 유전자 치료제는 이 미니 디시트로핀을 AAV 켑시드로 전달한다. 기존 ASO 기반 치료제에 비하여 1회에 치료가 가능하고, 현재보다 효능이 월등할 것으로 예상되어 많은 기대를 하고 있다. AMD 치료제로 압티마 ASO인 길리아드의 파가타닙은 6주마다(1년에 9번), 항체인 리제네론의 애플리버셉트는 처음 3달간은 4주마다 그후로는 8주마다, 노바티스의 루센티스는 4주마다 투여되어야 한다. 이와 같은 빈번한 방문과 반복적인 주사의 필요성이 환자 및 가족들에게 상당한 부담이 된다. 또한, 항 -VEGF 요법이 항상 효과적인 것은 아니었고, 약 30%의 환자에서 유의한 개선이 없었거나 시력이 악화된 것으로 나타났다. RGX-314는 VEGF에 결합하는 항체 단편에 대한 유전자를 코딩하는 NAV AAV8 벡터로 구성된다. ADVM-022은 애플리버셉트(aflibercept) 단백질의 발현을 유발하도록 설계된 AAV2.7m8 캡시드를 사용하여 유리체내 주사로 투여된다. HMR59는 보체 경로에 영향을 미치도록 설계되었다. 이처럼 기전은 개발업체별로 조금씩 다르나, 기존 항체 및 ASO 기반 치료제보다 효능 및 편의성이 개선될 것으로 기대된다.

□ 유전자 대체요법 기업

◾ 유니큐어

AAV 플랫폼 기반 글리베라(Glybera, alipogene tiparvovec)는 암스테르담의 AMC(Academic Medical Center)의 연구원들이 1998년에 설립한 AMT(Amsterdam Molecular Therapeutics)에서 개발하였다. 글리베라는 1986년 캐나다 밴쿠버 브리티시컬럼비아대 Michael Hayden 교수의 실험실에서 시작되었다. 네덜란드 의사인 John Kastelein가 이 실험실에 합류하여 지단백 지질분해효소 결핍증(Lipoprotein lipase deficiency, LPLD)을 연구하기 시작하였다. LPLD는 백만명당 1-2명에게 영향을 미치는 드문 질환으로, 결함이 있는 LPL유전자가 기능하지 않는 LPL효소를 만들어 발생한다. LPL효소는 지방대사의 핵심요소로 LPLD 환자는 지방을 처리할 수 ​​없다. 그들은 어린 시절에 심한 복통을 앓고 있으며 성인기에는 재발성 급성 췌장염 등을 겪는다. 기존의 지질강하 약물은 LPL 결핍 치료에 효과적이지 않았으며 환자증상을 관리하려는 시도는 식이지방의 심각한 제한에 초점을 맞추었다. 그러나 식이지방의 엄격한 제한에 대한 LPL 결핍 환자의 경우 질병 증상이 종종 지속되어 환자는 반복적인 입원으로 심한 통증을 느끼고 경우에 따라 치명적인 췌장염이 발생한다. 이를 해결하기 위하여 Michael Hayden 교수는 LPL 유전자 자체에 기반한 LPL 결핍 환자를 위한 새로운 치료 옵션을 구상하기 시작하였다. John Kastelein 교수는 암스테르담으로 돌아와서 AMC(Academic Medical Center)에서 공동연구를 지속하였다. 여러 바이러스 벡터를 연구한 후, AAV1이 세포배양에서 훨씬 덜 효과적이긴 하지만 이전 벡터보다 근육에서 훨씬 더 효과적이라는 UPenn James Wilson 교수의 보고에 따라 벡터의 방향성을 변경하도록 수정되었다. 이후 글리베라(Glybera, alipogene tiparvovec)라고 하는 대량의 AAV1-LPL S447X를 생산하도록 최적화되었다. 글리베라는 LPL 유전자의 자연발생 기능적 변이체인 Ser447X를 발현하는 재조합, 비통합, 비복제 AAV 벡터이다. 글리베라의 기본원리는 이 유전자의 기능적 사본을 활성 LPL이 없는 근육세포에 도입하여 결함이 있는 LPL 유전자를 보상하는 것이다. AMT의 AAV 플랫폼은 전달된 유전자가 숙주 염색체에 통합되지 않아서 암으로 발전할 가능성을 회피한다. 글리베라는 동물실험에 성공한 후 2005년 임상시험을 시작하였고, 2009년 EMA 승인을 요청하였다. 이후 AMT의 유전자 치료 사업을 위하여 유니큐어(uniQure)가 2012년 네덜란드 암스테르담에서 설립되었다. 설립직후 글리베라가 LPLD 치료제로 2012년 유럽의약청(EMA)의 승인을 획득하였다. 2015년 BMS와 유전자 기반 심혈관 질환 치료제 개발 계약을 체결하였다. 선불금 5,000만$과 최대 개발상과금 20억$의 조건이었다. 유니큐어는 HD 치료제로 AMT-130을 개발중이다. AMT-130은 AAV5 벡터를 사용하며, 1/2상 임상시험이 진행중이다. 2014년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 11월 현재 시가총액은 19억$이다.

레젠엑스바이오

레젠엑스바이오(RegenxBio Inc)는 UPenn Jame Wilson 교수의 연구를 기반으로 2009년에 설립되었다. 1999년 유전자치료 임상시험에 참가하였던 18세 소년 Jesse Gelsinger가 치료 4일후 다발성 장기부전 및 호흡곤란으로 사망하여 Jame Wilson 교수는 인간유전자치료연구소(Institute for Human Gene Therapy, IHGT) 소장에서 물러나고 5년간 임상시험 참여가 금지되었었다. 이후 그는 벡터 연구에 몰두하여 300여개의 새로운 AAV를 발견하였다. 연구를 지원하였던 GSK와의 협의를 거쳐 UPenn 바이러스 벡터 센터의 AAV에 대한 권리를 확보하고 이를 상용화하기 위하여 레젠엑스바이오를 설립하였다. 설립자 겸 현 CEO인 Ken Mills는 Jame Wilson 교수의 제자이다. IHGT 부소장이었던 Guangping Gao교수는 2008년 UMass에서 유전자 치료센터를 설립하고 소장이 되었으며, 2014년 보이저 테라퓨특스를 공동설립하였다. 레젠엑스바이오의 독자적인 AAV 유전자 전달 플랫폼인 NAV 기술 플랫폼은 AAV7, AAV8, AAV9 및 AAVrh10을 포함하여 100 개가 넘는 새로운 AAV 벡터에 대한 독점적 권리로 구성된다. 많은 기업들이 레젠엑스바이오의 특허기술을 라이센스받아 사용하고 있다. 노바티스의 졸겐스마도 레젠엑스바이오의 기술을 라이센스한 것으로 레젠엑스바이오는 2018년 노바티스로부터 1억$의 라이센스피를 수령하였다. 레젠엑스바이오와 항체분야의 전문기업인 뉴리뮨은 신경퇴행성질환 치료제 개발을 위한 벡터화된 항체 개발협력을 2019년에 체결하였다. 레젠엑스바이오는 wAMD 및 DR에 대한 일회성 치료제로 RGX-314을 개발중이다. RGX-314는 유리체절제술후에 망막하에 주입한다. RGX-314는 VEGF에 결합하는 항체 단편에 대한 유전자를 코딩하는 NAV AAV8 벡터로 구성된다. 치료는 망막 색소 상피를 형질 도입하는 것을 목표로 망막 하 주사를 통해 벡터를 전달하기 위해 편 평면 유리체 절제술을 필요로 한다. 망막 내에서 VEGF- 결합 항체의 지속적인 생산을 유도하여 습성 AMD 질병 통제를 유도하도록 설계되었다.

또한 자궁지방융합 증 2형(ceroid lipofuscinosis type 2, CLN2) 질환 치료제로 RGX-181을 개발중이다. CLN2 질환은 TPP1(Tripeptidyl Peptidase 1) 유전자의 돌연변이로 인한 희귀한 신경퇴행성 리소좀 축적장애이다. TPP1 유전자의 돌연변이와 그에 따른 TPP1 효소 활성의 결핍은 저장 물질의 리소좀 축적과 뇌와 망막을 포함한 조직의 퇴화를 초래한다. 2~4 세 사이에 재발성 발작, 언어지연 및 운동 실조의 초기 특징이 있으며, 현재 CLN2 질병에 대한 치료법은 없다. RGX-181은 NAV AAV9 벡터를 활용하여 CLN2 질환 어린이의 효소 결핍 효소인 TPP1을 암호화하는 유전자를 전달하는 새로운 CLN2 질환 치료제로 개발되고 있다. 레젠엑스바이오는 2015년 나스닥에 상장되었고, 2020년 11월 현재 시가총액은 12억 9천만$이다.

◾ 패시지 바이오

패시지바이오(PassageBio)는 UPenn Jame Wilson 교수가 유전자 기반 중추신경계 질환 치료제개발을 목적으로 2018년에 공동설립하였다. 공동설립자인자 이사회 회장인 Tadataka Yamada는 GSK의 연구개발책임자로 있을 당시 임상시험 참여가 금지되었던 Jame Wilson 교수에게 벡터 연구자금을 지원하였다. 패시지바이오는 UPenn의 유전자치료 프로그램(Gene Therapy Program, GTP)과 라이센스 계약을 맺고 치료제를 개발하고 있다. FTD 치료제로 개발중인 PBFT02는 AAV1 바이러스 벡터를 사용하여 그라눌린(granulin, GRN) 유전자를 암호화하는 변형 DNA를 환자의 세포에 전달하는 유전자 요법이다. FTD 환자의 약 5~10 %에서 그래뉼린 유전자의 돌연변이로 인해 프로그래눌린(progranulin, PGRN)이 정상인의 30~50% 수준으로 감소한다. 중추신경계에 정상수준보다 높은 수준의 PGRN을 제공하여 뇌척수액 PGRN 수준 범위가 감소한 것으로 관찰된 GRN돌연변이 운반자에서 PGRN결핍을 극복하는 것이 목표이다.

또한 유아 GM1을 치료하는 PBGM01을 개발하고 있다. GM1은 중추신경계와 말초 조직 모두에 점진적인 손상을 초래하는 희귀하고 종종 생명을 위협하는 단일 유전자 열성 리소좀 저장 질환이다. 유아기 형태의 질병은 생후 첫해에 시작되어 2-4년의 기대 수명으로 빠르게 진행된다. GM1은 베타-갈락토시다제(beta-galactosidase, β-gal)를 암호화하는 GLB1 유전자의 열성 돌연변이에 의해 발생니다. PBGM01은 차세대 AAVhu68 바이러스 벡터를 사용하여 β-gal 효소를 암호화하는 변형된 DNA를 환자의 세포에 전달한다. 이 치료법은 중추신경계와 말초신경계 모두에서 β-gal 효소의 수준을 높이는 것이다. PBGM01은 두개경부 접합부에서 ICM(intra cisterna magna) 주사를 통해 전달된다. 패시지바이오는 2020년 나스닥에 상장되었고, 2020년 11월 현재 시가총액은 7억 6천만$이다.

◾ 옥스포드 바이오메디카

옥스포드 바이오메디카(Oxford BioMedica)는 1995년 옥스포드대의 분사기업으로 설립되었다. 옥스포드 바이오메디카가 개발한 렌티벡터(LentiVector) 플랫폼은 초기 세대 벡터와 관련된 안전성 및 전달 문제를 극복하도록 설계된 고급 렌티 바이러스 기반 유전자 전달 시스템이다. 렌티바이러스는 레트로바이러스(Retroviridae)에 속하는 RNA 바이러스로 숙주에 본인의 게놈을 끼워넣는 것이 특징이다. 렌트는 느리다는 뜻으로 렌티바이러스는 증식 속도가 상대적으로 느린 것이 특징이며, 바이러스 입자 크기는 80∼120 nm정도이다. 일반적인 레트로바이러스와 달리 분열하는 세포뿐 아니라 성장이 멈춘 세포나 분화가 끝난 세포에도 감염 가능하다. 렌티벡터 유전자 전달 플랫폼을 기반으로 유전자조작에 필요한 바이럴벡터를 위탁제조개발하는 것이 옥스퍼드 바이오메디카의 비즈니스 모델이다.

옥스퍼드 바이오메디카는 2013년 노바티스와 렌티벡터 유전자 전달 기술 계약을 체결하였고, 2014년에 선불금 1,400만$ 개발성과금 최대 9천만$의 추가 계약을 체결하였다. 2017년 선불금 1천만$, 개발성과금 최대 1억$의 계약을 맺었고, 2019년에도 최소 7,500만$의 추가 계약을 체결하였다. 옥스퍼드 바이오메디카는 2018년 바이오베라티브(Bioverativ)와 협력 계약을 체결하였다. 선불금 500만$, 개발성과금 최대 1억$의 조건이다. 바이오베라티브는 2018년 사노피가 116억$에 인수하였다. 옥스퍼드 바이오메디카는 PD 치료제 후보물질 OXB-102를 악소반트 사이언스에 라이센스하였다. 선불금 3,500만$, 개발성과금 최대 7억 5760만$ 및 순매출 7~10%의 로열티 등의 조건이었다. 옥스퍼드 바이오메디카는 2018년 런던증시에 상장되었으며, 2020년 11월 현재 시가총액은 7억 1천만£이다.

◾ 보이저 테라퓨틱스

보이저 테라퓨틱스(Voyager Therapeutics)는 UCSF의 Krystof Bankiewicz교수가 UMass Guangping Gao교수, Phillip Zamore교수, 스탠포드대 Mark Kay교수 등과 함께 2014년 유전자치료제 전문기업으로 설립하였다. Krystof Bankiewicz교수는 PD의 진행에 따라 L-도파를 도파민으로 바꿔주는 뇌 내의 AADC(aromatic L-amino acid decarboxylase)라는 효소도 동시에 줄어들게 되면서 L-도파(levodopa)의 약효가 떨어지는 현상을 1986년에 발견하였다. Guangping Gao교수는 1990년대발 UPenn IHGT에서 AAV 발견에 많은 기여를 하였으며, 2008년 UMass에서 유전자치료센터를 설립하고 소장이 된 후 수백개의 AAV를 발견하였다. Phillip Zamore교수는 RNAi 분야의 전문가로 앨라일람 파마슈티칼의 공동설립자이다. Mark Kay교수는 유전자치료제 분야의 전문가로 로직바이오 테라퓨틱스의 공동설립자이다. 보이저 테라퓨틱스의 유전자 치료제 VY-AADC01는 AADC의 유전자를 삽입한 바이러스를 뇌에 주입해서, 뇌 세포의 DNA를 업데이트하여 해당 세포가 AADC를 다시 생산하게 하려고 한다. ALS 치료제로 VY-SDD101, 헌팅턴병 치료제로 VY-HTT01, 프리드리히 운동실조증(Friedreich Ataxia) 치료제로 VY-FTN01, 알츠하이머병 등 타우질환 치료제, 만성통증 치료제로 VY-NAV01 등도 연구개발 중이다.

사노피는 보이저 테라퓨틱스와 2015년 선불금 1억$과 개발성과금 최대 7억 4,500만$의 조건으로 PD, HD, 프리드리히병 등의 유전자 치료제 개발계역을 체결하였으나 2017년 계약을 해지하였다. 애브비는 보이저 테라퓨틱스와 2018년과 2019년 선불금 1억 5,500만$ 최대 개발성과금 8억 9,500만$의 조건으로 AD와 PD 유전자 치료제 개발 계약을 체결하였으나 2020년 이를 해지하였다.

2019년 뉴로크린 바이오사이언스와 VY-AADC와 VY-FXN01 라이센스 계약을 체결하였다. 뉴로크린이 보이저에게 선불금 1억 6,500만$, 개발성과금 최대 17억$을 지급하는 조건이다. 이 계약하에 공동개발중인 VY-AADC(NBIb-1817)는 AAV2-hAADC(adeno associated viral vector serotype‐2-human AADC enzyme)를 수술로 선조체에 투입한다. 2022년 12월 완료 예정으로 2상 임상시험이 진행중이다. 2015년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 11월 현재 시가총액은 3억 2천만$이다.

◾ 시오진 테라피

시오진 테라피(Sio Gene Therapies)는 헤지펀드 분석가인 Vivek Ramaswamy가 2014년 설립하였다. 설립당시의 기업명은 악소반트 사이언스(Axovant Sciences)이었으며, 2020년 현재의 사명으로 변경하였다. 시오진 테라피는 GSK의 RVT-101(intepirdine), 아레나(Arena)의 RVT-102(nelotanserin) 등을 라이센스 받았으나 임상시험 실패로 2017년과 2018년에 개발중단하였다. 옥스퍼드 바이오메디카의 PD 치료제 후보물질 OXB-102를 라이센스받아 AXO-Lenti-PD로 개발중이다. OXB-102는 내인성 도파민 합성에 필요한 효소를 암호화하는 세 가지 유전자의 전달을 위한 렌티바이러스 유전자요법이다. OXB-102는 효소가 도파민을 생성하고 파킨슨병을 치료하도록 변형된 유전자를 사용한다. 이를 선조체(striatum)에 직접 주사하여 내인성 도파민 공장을 만들도록 하여 파킨슨병의 증상을 치료하고자 한다. 2015년 나스닥에 상장되었고, 2020년 11월 현재 시가총액 1억 8,964만$이다.

◾ 상가모 테라퓨틱스

상가모 테라퓨틱스(Sangamo Therapeutics)는 유전자 의약품 개발기업으로 1995년에 설립되었다. 2013년에 세레진을 인수하였다. 상가모 테라퓨틱스가 개발한 징크 핑거 단백질(zinc finger protein, ZFP) 전사 기술은 DNA 수준에서 AAV와 함께 전달돼 DNA 배열과 결합하면 ZFP에 부착된 전사억제인자가 특정 유전자 발현을 선택적으로 억제하거나 활성화시키는 기술이다. 상가모가 화이자와 2017년 체결한 SB-525를 포함한 혈우병 유전자치료제 개발 계약은 선불금 7천만$과 개발성과금 최대 4억 7,500만$를 화아지가 상가모에 지불하는 조건이다. 상가모 테라퓨틱스는 2018년에 화이자와 C9ORF72 유전자 변이와 연관된 ALS와 FTD 치료제 공동 개발계약을 체결하였다. 화이자가 상가모에 선불금 1,200만$과 개발성과금 최대 1억 5천만$과 순매출에 따른 로열티를 지급하는 조건이다. 상가모 테라퓨틱스는 2020년 바이오젠과 신경퇴행성 질환 치료제 개발 협력계역을 체결하였다. 타우병증 치료제로 개발중인 ST-501과 시누클레인병증 치료제로 개발중인 ST-501 등을 포함하는 이 계약은 선불금 3억 5천만$과 개발성과금 최대 23억 7천만$을 바이오젠이 상가모에 지불하는 조건이다. 상가모 테라퓨틱스는 2020년 노바티스와 ASD 및 지적장애를 포함한 신경발달장애 유전자 치료제 개발 협력계역을 체결하였다. 선불금 7,500만$과 개발성과금 최대 7억 2천만$을 노바티스가 상가모에 지불하는 조건이다. 2001년 나스닥에 상장되었고, 2020년 11월 현재 시가총액은 16억$이다.

애드버튬 바이오테크놀로지

아발란체 바이오테크놀로지(Avalanche Biotechnologies)는 안과질환 유전자치료제 개발을 위하여 2006년 설립되었다. 2016년 유전자 치료제 전문기업인 아나푸나 테라퓨틱스(Annapurna Therapeutics)와 합병후 회사명을 애드버툼 바이오테크놀로지(Advertum Biotechnologies)로 변경하였다. 초기 제품인 AVA-101은 기대했던 효능을 보이지 못하고, 임상시험을 종료하였다. 그 후 차세대 AAV2 벡터(AAV2.7m8)를 사용한 ADVM-022을 개발중이다. ADVM-022는 장기간의 효능을 제공하고 빈번한 항-VEGF 주사의 부담을 줄이고 환자의 순응도를 최적화하며 wAMD 및 당뇨병성 망막증 환자의 시력 결과를 개선하도록 설계된 유리체 강내 1회 주사로 투여된다. 2014년 나스닥에 상장되었고 2020년 10월 현재 시가총액은 12억$이다.

◾ 헤메라 바이오사이언스

헤메라 바이오사이언스(Hemera Biosciences)는 Tufts대 Rajendra Kumar Singh 교수가 AMD 치료를 위한 항-보체 유전자 기반 요법을 개발하려고 2010년 설립하였다. HMR59(AAVCAGsCD59)는 AAV2 벡터를 사용하며 보체 경로에 영향을 미치도록 설계되었다. 보체의 과잉 활동은 AMD의 원인으로 생각된다. AMD 환자는 보체로 인한 손상으로부터 세포를 보호하기 위해 망막에 존재하는 CD59가 적다. CD59는 세포의 원형질막에서 발견되는 보호 단백질이다. CD59는 신체의 비특이적 면역 반응의 일부로 작용하는 보체라고 하는 신체의 자연적인 염증성 캐스케이드로부터 세포를 보호한다. 단일 유리체내 주사로 눈에 주입된 HMR59는 망막세포가 sCD59라고 하는 가용성 형태의 CD59를 만드는 능력을 증가시킨다. 가용성 CD59는 망막내에서 순환하여 보체가 망막을 더 손상시키는 것을 차단한다. 2021년 2월 완료 예정으로 1상 임상시험이 진행중이다.

◾ 레트로센스 테라퓨틱스

레트로센스 테라퓨틱스(Retrosense Therapeutic)는 Wayne 주립대학 Zhuo-Hua Pan 교수의 연구를 상업화하기 위해 2009년 설립되었다. Pan 교수는 뇌와 달리 눈은 투명하고 빛에 민감하므로, 별도의 하드웨어 또는 광섬유 케이블 없이 광유전적 치료를 할 수 있는 부분이라는 점을 인식하고, 빛에 민감하지 않은 내부 망막 뉴런을 유전적으로 변환하여 빛에 민감한 세포로 만들어 광수용체(photoreceptors)가 없는 망막에 대한 빛 민감성을 회복시키려는 전략을 채택하였다. ChR2(channelrhodopsin-2)라 불리는 녹조류에서 광수용체 유전자를 전달하는 바이러스를 사용하여 ChR2가 내부 망막 뉴런을 빛에 민감하게 만들고 뉴런에서 장기간 지속되어 궁극적으로 빛에 대한 반응을 회복시키고자, 색소성 망막염 및 노화 관련 건식 황반변성으로 시력을 상실한 환자의 시력 회복을 위해 개발된 광유전 유전자 치료제인 RST-001에 대한 인간 임상 시험을 2016년 시작하였다. 이후 앨러간이 6천만$에 레트로센스를 인수하였다.

◾ 로직바이오 테라퓨틱스

로직바이오 테라퓨틱스(LogicBio Therapeutics)는 희귀질환 소아환자를 위한 유전자 치료제 개발을 목적으로 2014년 설립되었다. 스탠포드대 Mark Kay 교수의 연구를 기반으로 세포의 자연적인 DNA 복구 과정을 이용하여 교정 유전자를 환자의 염색체에 직접 통합하는 기술인 제네라이드(GeneRide) 플랫폼을 개발하였다. CRISPR과 같은 유전자 편집 기술의 특징인 DNA를 절단하는 효소는 DNA에 원치 않는 잠재적으로 위험한 변형을 일으킬 수 있으며, 이는 종양을 형성할 수 있어서 이를 해결하기 위하여 제네라이드 기술을 개발하였다고 한다. 로직바이오 테라퓨틱스는 MMA(Methylmalonic Acidemia) 유전자 치료제로 LB-001을 개발중이다. LB-001는 합성 바이러스 벡터를 사용하여 정맥투여된다. MMA 질환이 있는 영아는 특정 지방과 단백질을 처리할 수 ​​없어 구토, 탈수, 근육 약화, 발달 지연 등의 문제가 발생한다. MMA에는 FDA 승인 치료법이 없다. 로직바이오 테라퓨틱스는 2019년 나스닥에 상장되었고, 2020년 11월 현재 시가총액은 2억$이다.

메이라GTx

메이라GTx(MeiraGTx)는 뉴욕 Mount Sinai 의대 Samuel Waksal 교수가 2015년 설립하였다. 메이라GTx는 완전색맹에 대한 유전자 치료제 후보물질인 AAV-CNGB3과 AAV-CNGA3을 개발 중이다. 2019년 존슨앤존슨의 자회사 얀센(Janssen)과 유전성 망막질환에 대한 유전자 치료제 개발 계약을 체결하였다. 얀센은 메이라GTx에게 선불금 1억$와 향후 개발성과금 최대 최대 3억 4,000만$를 제공하는 조건이다. 메이라GTx는 2018년 벡터 뉴로사이언스(Vector Neurosciecnes)를 인수하였고, 벡터 뉴로사이언스에서 PD 치료제로 개발중이던 AAV-GAD의 개발을 지속하고 있다. AAV-GAD는 인간 뇌의 주요 억제성 신경전달물질인 GABA의 생성을 증가시키기 위해 글루탐산 데카르복실라제(glutamic acid decarboxylase, GAD) 유전자를 시상하핵으로 전달하도록 설계된 연구 유전자 치료 의약품이다. GAD는 GABA 합성에서 속도제한효소이므로 유전자 요법을 통해 시상하핵 GAD 발현을 증가시키면 운동회로가 정상화되고 PD 환자의 증상이 개선 될 것으로 기대된다. 메이라GTx는 2020년 5월 AAV-GAD의 다양한 구성 요소를 만드는 데 필요한 cGMP등급 제조 프로세스의 시작과 2020년말 또는 2021년초에 IND 신청서 제출계획을 발표하였다. 메이라GTx는 2018년에 나스닥에 상장되었고, 2020년 11월 현재 시가총액 5억 7천만$이다.

◾ 프리베일 테라퓨틱스

프레베일 테라퓨틱스(Prevail Therapeutics)은 신경퇴행성 질환에 대한 AAV 기반 유전자치료제 개발을 목적으로 2017년 설립되었다. 프레베일 테라퓨틱스는 PD-GBA및 신경병성 고셔병 환자를 치료하기 위한 PR001을 개발하고 있다. PD-GBA는 GBA1 돌연변이로 인한 PD로 전체 PD 인구의 7~10%에 영향을 미치며 미국에서만 약 90,000 명의 개인에게 영향을 미친다. 고셔병은 가장 흔한 리소좀 축적장애중 하나이며 전 세계적으로 30,000명당 1명에서 100,000명당 1 명으로 추정된다. PD-GBA와 Gaucher 질병은 동일한 기본 유전 메커니즘을 공유하며 병리학의 연속체를 나타낸다. PD-GBA 및 고셔병에서 질환의 증상과 중증도는 GBA1 돌연변이의 중증도와 수에 의해 유발되는 효소 결핍 수준에 따라 다르다. GBA1은 리소좀 효소 GCase를 암호화한다. PD-GBA 환자는 GBA1의 한 염색체 사본에 돌연변이가 있고 고셔병 환자는 GBA1의 두 염색체 사본에 돌연변이가 있다. 이러한 돌연변이는 GCase의 결핍을 초래하여 중추신경계 세포의 리소좀 기능장애를 초래하며, 이는 PD-GBA 및 고셔병 환자에게 존재하는 염증 및 신경 퇴화로 이어진다. 프리베일 테라퓨틱스는 리젠엑스바이오와 라이선스 계약을 맺고 GBA1에 대한 유전자 인코딩을 제공하는 AAV9를 사용한다. 프레베일 테라퓨틱스(Prevail Therapeutics)의 PR001은 AAV9 바이러스 벡터를 이용하여 GCase를 코딩하는 GBA1 유전자를 환자의 세포에 전달한다. GBA1은 글리코스핑고리피드(glycosphingolipids, GSLs) 분해에 관여하는 리소좀 효소인 글루코세레브로시다아제(glucocerebrosidase, GCase) 효소를 암호화한다. PR001은 GBA1 돌연변이와 관련된 PD 및 고셔병을 위해 개발되고 있다. 이 치료법은 뇌 기저에 있는 뇌척수액으로 채워진 수조에 1회 주사한다. 2026년 8월 완료예정으로 1/2상 임상시험이 진행중이다. 프리베일 테라퓨틱스는 2019년 나스닥에 상장되었으며, 2020년 11월 현재 시가총액은 3억 3천만$이다.

아벡시스

아벡시스(AveXis)는 2012년 텍사스 달라스에서 설립되었다. 오하이오주 콜롬버스에 있는 전국어린이병원(Nationwide Childrens Hospital, NCH) 유전자 치료센터의 Brian K. Kaspar 교수가 과학설립자로 참여하였다. Brian K. Kaspar 박사가 NCH에서 수행한 연구가 아벡시스에 라이센스 되었고, NCH는 선불금, 개발성과금 및 아벡시스의 주식을 받았다. NCH에서의 SMA 연구로 1987년 Arthur Burghes가 SMA type1을 시뮬레이션 한 SMNΔ7 마우스 모델을 개발했다. 그의 연구팀은 SMN2를 발현하는 트랜스 제닉 마우스가 심각한 SMA 마우스 모델과 교차하여 수명이 크게 연장되었음을 보여주었다. 그후 Brian Kaspar 연구팀이 scAAV9.CB.SMN을 전신에 전달하여 SMNΔ7 마우스의 생명과 운동 기능을 살렸다. 이후 임상시험을 시작하였다. 20개월까지 8%만 생존할 것으로 예측되는 SMA환자 15명이 2년간 모두 살아있었다. 고용량을 투여받은 12명의 환자 중 11 명은 도움없이 앉았고 9명은 몸을 구부리고 11명은 경구로 말을 할 수 있었고 2명은 독립적으로 걸었다. 졸겐스마는 오하이오주 콜롬버스에 있는 전국어린이병원 유전자 치료센터, UPenn, 레젠엑스바이오, 프랑스 제네통(Genethon)의 특허기술을 사용하였다. 졸겐스마(Zolgensma, onasemnogene abeparvovec)는 2019년 SMA 치료제로 미국 FDA 승인을 얻었다. 2018년 노바티스가 아벡시스를 87억$에 인수하였다.

스파크 테라퓨틱스

스파크 테라퓨틱스(Spark Therapeutics)는 UPenn Jean Bennett 교수 등의 연구를 상용화하기 위하여 2013년에 설립되었다. 럭스터나는 인간 RPE65 cDNA를 포함하는 AAV2 바이러스 벡터로 구성된다. RPE65 유전자는 정상적인 시력을 위해 RPE65 효소를 생성시키는 필수적인 유전자로 알려져 있다. 럭스터나는 2017년 유전성 망막질환 치료제로 미국 FDA의 승인을 받았고, 스파크는 2019년 로슈가 43억$에 인수하였다.

◾ 다이노 테라퓨틱스

다이노 테라퓨틱스(Dyno Therapeutics)은 하바드 George Church 교수 연구실에서 개발된 기술을 기반으로 2018년에 설립되었다. 다이노가 개발한 캡시드맵(CapsidMap) 플랫폼은 새로운 아데노 관련 바이러스 전달체 캡시드(바이러스 전달체들의 세포 표적화 단백질 껍질)를 식별하고, 조직 표적화 및 면역회피 전략을 최적화하면서 일괄적인 역하(packaging capacity)와 제조 용이성을 획기적으로 개선한다. 최신 DNA 라이브러리 합성 및 차세대 DNA 시퀀싱 기술을 적용해 대량으로 체내 유전자 전달 특성을 측정한다. 2020년 노바티스와 안질환 유전자 치료제 연구·개발을 위해 최대규모 20억$의 AAV 벡터 발굴 계약을 체결하였다. 다이노는 캡시드맵 AI 및 기계학습 플랫폼으로 보다 개선된 AAV 캡시드를 찾아주기로 합의했다. 2020년 로슈와 최대 규모 19억$의 라이센스 계약을 체결하였다. 다이노 테라퓨틱스 측은 유전자 치료제의 기능성이 향상된 새로운 아데노 관련 바이러스 전달체 캡시드를 설계하는 부분을 맡기로 했다.

◾ 스크라이브 테라퓨틱스

스크라이브 세라퓨틱스(Scribe Therapeutics)는 UC Berkeley Jennifer Doudna 교수의 연구를 기반으로 2018년에 설립되었다. Jennifer Doudna 교수는 게놈편집방법인 CRISPR-cas9 기술을 개발하였고, 이 업적으로 2020년 노벨상을 수상하였다. 2020년 바이오젠과 CRISPR 기반 ALS 치료법 ​​개발 계약을 체결하였다. 선불금은 1,500만$이고 개발성과금은 최대 4억$에 달한다. 스크라이브 테라퓨틱스의 XE(X-editing) 기술은 향상된 활성, 특이성 및 전달성을 가진 CRISPR 약물을 생성할 수 있고, CRISPR/Cas9의 변형을 사용하여 바이러스 벡터를 사용하여 전달하기 쉽고 신체의 유전자를 수정하는 데 더 효율적이다.

◾ 솔리드 바이오사이언스

솔리드 바이오사이언스(Solid Biosciences)는 2014년 설립되어 DMD 치료제를 개발하고 있다. 워싱턴대 Jeffrey Chamberlain 교수와 미주리대 Dongsheng Duan 교수의 연구를 기반으로 개발중인 SGT-001은 환자 근육의 기능적 디스트로핀 단백질 발현을 복원하기 위한 AAV 매개 유전자 치료제이다. 2018년 나스닥에 상장되었고, 2020년 11월 현재 시가총액은 1억 4,845만$이다. 2019년 임상시험에서 면역 체계 반응, 적혈구 감소, 신장 손상 및 혈액 순환 장애 등의 안전성 문제가 대두되어 임상실험이 중지되었고, 재개방안을 모색하고 있다.

◾ 올릭스

올릭스 주식회사(OliX Pharmaceuticals, Inc.)는 2010년 설립되었다. 설립당시의 기업명은 BMT 주식회사(Bio Molecular Technology, Inc)였으며, 2014년 현재의 명칭으로 변경하였다. RNAi 기반 AMD 치료제 OLX301을 개발중이다. 이 약물은 2019년 프랑스 안과 전문기업 떼아 오픈 이노베이션(Théa Open Innovation)에 선불금 200만€, 최대 개발성과금 4,350만€와 별도의 로얄티를 제공받는 조건으로 기술수출되었다. 올릭스는 2018년 코스닥에 상장되었으며, 2020년 11월 현재 시가총액은 4.447억원이다.

□ 유전자 대체요법 치료제분야 진출 종합제약기업

◾ 로슈

로슈(Roche)는 1896년 설립된 글로벌 종합제약기업으로 제넨테크, 산타리스파마, 스파크 등의 인수로 유전자 치료제 분야에 진출하였다. 2007년 로슈는 선불금 및 주식 구입으로 3억 3,100만$과 최대 개발성과금 10억$의 조건으로 앨나일람과 연구개발 협력 계약을 체결하였다. 그러나 2010년 계약을 해지하고 RNAi 개발을 중단하였었다. 로슈는 2009년 제넨테크를 468억$에 인수하였다. 제넨테크는 유전자 재조합 기술로 인슐린과 인간성정호르몬등을 생산하였다. 2014년에는 덴마크의 유전자치료제 전문기업 산타리스 파마(Santaris Pharma)를 4억 5천만$에 인수하였다. 2019년에는 스파크 테라퓨틱스(Spark Therapeutics)를 43억$에 인수하였다.

라이센스를 통한 개발도 활발히 진행하고 있다. IL-6 수용체 항체인 토살리주맙(tocilizumab, 상품명: Actemra)은 일본 중외제약(Chugai Pharmaceutical Co.)로부터 라이센스받아 2010년 류마티스 관절염 치료제로 미국 FDA 승인을 받았다. 토실리주맙은 양극성 장애 치료제로 검토되고 있다. 토미네센(Tominersen, IONIS-HTTRx, RG6042)은 아이오니스가 개발하였고, 2017년 로슈가 라이센스하여 HD 치료제로 개발하고 있다. 세모리네맙(Semorinemab, RO7105705, MTAU9937A, RG6100)은 에이씨 이뮨이 개발하여 로슈의 자회사가 된 제넨테크에 라이센스하였다. 세포내가 아닌 세포외 타우를 목표로 하며, 2023년 8월 완료 예정으로 2상 임상시험이 진행중이다. PTC와 로슈가 공동개발한 SMA 치료제 리스디플람(risdiplam, 상품명:Evrysdi)는 2020년 미국 FDA의 승인을 받았다. 리스디플람은 경구투여용 SMN-2 스플라이싱 조절제로 운동신경세포의 단백질 생존율을 높여 SMA를 치료한다. 2018년에는 퓨어테크 헬스(PureTech Health)와 유전자 치료제 경구 투여 연구개발 협력 계약을 체결하였다. 퓨어테크의 엑소좀 플랫폼 기술을 활용하여 로슈의 ASO 약물을 경구로 투여하고자 한다. 우유 엑소좀은 거대 분자 및 복합 소분자의 경구 생체 이용률이라는 오랜 문제를 잠재적으로 해결할 수 있는 중요한 기회를 나타낸다. 지질, 단백질 및 핵산의 혼합물을 포함하는 엑소좀은 세포 간 통신 및 세포와 조직 사이의 거대 분자 수송에서 중요한 생리적 역할을 한다. 포유류 유래 엑소좀은 천연 성분이 현재 사용중인 다양한 합성 중합체에 대해 우수한 내성을 제공할 가능성이 높기 때문에 핵산의 투여를 위한 매개체로서 매력적인 잠재력을 가지고 있다. 대부분의 포유류 엑소좀 공급원은 위와 소장을 통과하는 것과 관련된 가혹한 생리적 조건 하에서 안정성이 부족하기 때문에 약물의 경구 투여를 위한 매개체로 적합하지 않거나 실행 가능하지 않습니다. 퓨어테크의 유래 엑소좀은 복잡한 생물학적 분자의 구강 수송 작업을 수행하기 위해 개발되었다. 이 기술은 Louisville대 Ramesh Gupta 교수가 개발하였고 퓨어테크에 라이센스되었다. 엑소좀은 림프 순환을 통해 이동하는 것으로 여겨지며 잠재적으로 새로운 방식으로 면역 세포의 표적화를 가능하게 할 수 있을 것으로 기대된다. 선불금 3,600만$과 개발성과금 최대 10억$의 조건이었다. 2019년에는 사렙타 테라퓨틱스의 유전자 치료제 SRP-9001의 미국 외 판매권을 선수금 7억 5천만$, 최대 17억$에 인수하였다. SRP-9001은 현재 임상 2상을 진행 중이며, 희귀질환인 두쉬엔느 근위축증(Duchenne muscular dystrophy)의 치료제이다. 로슈는 2020년 벨기에의 UCB와 타우를 표적으로 하는 단일클론항체 베프라네맙(Bepranemab, UCB1017)의 라이센스 계약을 맺었다. 로슈는 UCB에 1억 2천만$을 선불로 지급하였다. 개발상황에 따라 최대 20억$을 지불할 예정이다. 로슈가 2020년 다이노 쎄러퓨틱스와 제휴를 체결하였다. 다이노의 캡시드맵 플랫폼을 이용해서 로슈는 중추신경계 질환 및 간 치료 유전자 치료제를 개발하기로 합의했으며 총 금액은 18억$에 달한다.

2020년 NLRP3 인플라마좀 억제제 개발기업인 인플라좀(Inflazome)을 인수하였다. 인수금액은 3억 8천만€이고, 향후 개발 성과에 따라 추가 성과금을 제공한다. 2018년 NLRP3 인플라마좀 억제제 개발기업인 제큐어 테라퓨틱스(Jecure Therapeutics)를 인수한 바 있다. 로슈의 2019년 매출은 615억 CHF이었고, R&D 투자는 117억 CHF였다. 2020년 11월 현재 시가총액은 2,768억CHF이다(1CHF=1,222원).

◾ 화이자

화이자(Pfizer)는 1849년 미국 뉴욕에서 설립되었다. 2019년 매출 518억$이었다. 신경과학부분의 매출은 2017년 64억$에서 2019년 41억$로 감소하였으며 2020년에는 23억$로 감소할 것으로 예상된다. 2018년 화이자는 신경과학분야 연구 활동을 줄이기로 결정하면서 상업화 전단계의 신경과학 자산 포트폴리오를 세레벨에게 양도하였다. 조현병 치료제로 2001년 FDA 승인을 받은 지프라시돈(Ziprasidone, 상품명; 게돈 Geodon)은 화이자에서 개발하였다. 지프라시돈은 강력한 세로토닌 5-HT2A 및 도파민 D2 수용체 길항제로 독특한 신경전달물질 수용체 결합 프로파일을 갖는 비정형 항정신병약이다. 화이자는 게돈을 포함한 여러 약물의 마케팅에 대한 민형사 소송에 대한 합의금으로 23억 달러를 2009년에 지불하였다.

화이자의 셀레콕시브(celecoxib, 상품명: Celebrex)는 COX-2 억제제이자 비 스테로이드성 항염증제(nonsteroidal anti-inflammatory drug, NSAID)로 1999년에 류마티스 관절염 치료용으로 미국 FDA 승인을 받았고, 현재는 제네릭 의약품으로 사용가능하다. 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase, COX)는 아라키돈산을 프로스타글란딘으로 전환시키는 효소이다. 프로스타글란딘은 염증을 매개하고 처리된 조직에서 종양 성장과 혈관 형성을 촉진하고 면역감시를 억제한다. COX의 약제학적 억제는 염증과 통증의 증상을 완화시킬 수 있다. NSAID(non-steroidal anti-inflammatory drugs) 중에서 COX-1과 COX-2의 비가역적 억제제로 알려져 있는 아스피린(aspirin, acetyl-salicylic acid)은 여러 임상연구들에서 기존의 항우울치료에 병합요법으로 사용하였을 때 항우울효과가 있는 것으로 확인되었다. 셀레콜시브를 우울증 보조치료제로 개발하기 위한 임상시험에서 유의미한 결과를 보여 보조제가 될 가능성을 보여 주었다. Abl 및 Src 티로신 키나제의 경구억제제인 보스티닙(Bostinib)은 만성 골수성 백혈병의 치료제로 2012년 승인되었다. 전임상모델에서 보스티닙은 또한 αS, 타우, β아밀로이드 등의 신경독성단백질의 수준을 감소시키고 신경퇴행모델에서 운동 및 인지행동을 개선하였다. 보수티닙의 사용은 뉴런에서 신경독성단백질 응집체를 제거하기 위해 자가포식을 촉진하는 새로운 전략이다. AD 치료제로 개발하기 위한 2상 임상시험이 2021년 8월 완료예정으로 진행중이다.

화이자의 빈다켈(Vyndaqel, tafamidis meglumine)과 빈다맥스(Vyndamax, tafamidis)은 트랜스티레틴 매개 아밀로이드증으로 인한 심근 병증 치료용으로 2019년 미국 FDA 승인을 받았다. 빈다켈 및 빈다맥스는 타파미디스를 동일성분으로 함유하고 있는 약물들이지만, 서로 대체사용할 수 없는 데다 권고용량 또한 차이가 있다. 이 약품은 폴드알엑스 파마(FoldRx Pharmaceuticals)가 개발하였으며 화이자가 폴드알엑스 파마를 2010년에 인수하였다. 타파미디스는 TTR 사량체(TTR tetramer)의 티록신 결합 부위에 결합하여 TTR을 동역학적으로 안정화시켜, 아밀로이드 형성을 제한한다. 폴드알엑스 파마는 스크립스 연구소 Jeffery Kelly 교수가 MIT Susan Lindquist 교수와 함계 2003년에 설립하였다. Jeffery Kelly 교수는 단백질이 응집되어 질병을 유발하려면 매우 높은 활성화 장벽을 넘어서야한다는 것을 관찰하고, 활용되지 않은 작은 분자 결합 부위를 이용하여 타파미다스를 개발하였다.

화이자는 유전자 치료제 분야에의 진출을 위하여 많은 협력 계약을 맺었다. RNAi 치료제인 PF-655는 2012년 쿼크 파마슈티칼로부터 라이센스 받아 DMD와 AMD 치료제로 개발중이다. PF-655는 퀴크에서 발견한 RTP801 유전자의 발현을 억제하도록 설계되어 합성되고 화학적으로 변형된 siRNA이다. 2014년에 스파크 테라퓨틱스와 유전자 기반 혈우병 치료제 개발 계약을 체결하였다. 선불금 2,000만$과 최대 개발성과금 2억 6,000만$를 스파크에 지급하는 조건이었다. 2016년 웨이브라이프 사이언스와 화이자는 유전자 치료제 연구개발 협력 계약을 체결하였다. 선불금 4천만$과 개발성과금 최대 8억 7100만$의 조건이었다. 2017년 상가모와 SB-525를 포함한 혈우병 유전자치료제 개발 계약은 선불금 7천만$과 개발성과금 최대 4억 7500만$를 화아지가 상가모에 지불하는 조건이다. 상가모 테라퓨틱스는 2018년에 화이자와 C9ORF72 유전자 변이와 연관된 ALS와 FTD 유전자 치료제 공동 개발계약을 체결하였다. 화이자가 상가모에 선불금 1200만$과 개발성과금 최대 1억 5천만$과 순매출에 따른 로열티를 지급하는 조건이다. 화이자는 2019년 악시아 테라퓨틱스의 AKCEA-ANGPTL3-LRx 라이센스 계약을 체결하였다. 이 약물은 제2형 당뇨병 치료제로 개발중인 ASO 인데 선불금 2억 5천만$, 개발성과금 최대 13억$의 조건이며, 해당금액은 악시아와 아이오니스가 나누게 된다. 정맥주사 DMD 유전자치료제로 개발중인 화이자의 PF-06939926은 단축된 버전의 인간 디스트로핀 유전자(미니 디스트로핀)를 운반하는 연구용 재조합 AAV9 캡시드 정맥주사제이다. 인간 디스트로핀 유전자가 너무 커서 AAV9 캡시드에 맞지 않기 때문에 베커 근이영양증과 같은 경증 질환 환자와 유사한 근육 기능을 유지하는 데 도움이 될 수 있는 미니 디스트로핀이 개발되었다. 유전자 증강요법 전략에서 추가할 유전자의 크기를 고려하는 것이 중요하다. 평균적으로 인간 유전자의 크기는 ~ 29kb로, 유전자 치료에 일반적으로 사용되는 대부분의 바이러스 벡터에 대해 전체 유전자를 패키징할 수 없다. 이 문제를 피할 수 있는 한 가지 형태는 상보성 DNA(complementary DNA, cDNA)만 사용하는 것이다. cDNA는 평균적으로 ~ 2.5kb이므로 모든 바이러스 벡터에 포장할 수 있다. 2018년 임상시험에서 심각한 이상반응(serious adverse events, SAE)이 모두 2 주 이내에 완전히 해결되었다. 2027년 완료예정으로 3상 임상시험이 진행중이다. 2020년 11월 현재 화이자의 시가총액은 2,147억$이다.

◾ 노바티스

노바티스(Novatis)는 1996년 시바가이기와 산도즈의 합병으로 설립되었다. 2019년 매출은 448억$이었다. 2011년 노바티스는 스위스 바젤의 신경과학 연구부서를 폐쇄하고 2013년에 미국 메사츄세스 케임브리지에 신경과학 부서를 설립하고 정신질환의 유전학적 연구 등을 수행하고 있다. 노바티스는 유전자치료제분야의 진입을 위하여 많은 협력계약을 체결하였다.

2005년 선불금 및 지분 19.9%의 주식 구입으로 5,680만$를 앨나일람에 지급하는 조건으로 연구개발 협력 계약을 체결하였다. 2010년 협력관계 연장을 반대하고, 2015년에는 RNAi 연구개발 포트폴리오를 애로우헤드에 매각하였다. 2010년 퀴크 파마슈티칼과 QPI-1002의 라이센스 계약을 체결하였다. QPI-1002는 스트레스 반응 유전자인 p53의 발현을 일시적으로 억제하도록 설계되었으며 인체에 전신 투여되는 최초의 합성 siRNA이었다. 선불금 1천만$과 최대 개발성과금 6억 7천만$의 조건이었다. 2013년 옥스퍼드 바이오메디카와 렌티벡터 유전자 전달 기술 계약을 체결하였고, 2014년에 선불금 1,400만$ 개발성과금 최대 9천만$의 추가 계약을 체결하였다. 2017년과 2019년 확장 추가계약을 체결하였다. 2018년 아벡시스(AveXis)를 87억$에 인수하였다. 2019년 악시아와 AKCEA-APO(a)-LRx(TQJ230) 라이센스 계약을 체결하였다. 이 약물은 심혈관 치료제로 개발중인 ASO인데, 선불금 1억 5천만$, 개발 성과금 최대 16억$의 조건이다. 2020년 다이노 테라퓨틱스와 안질환 유전자 치료제 연구·개발을 위해 최대규모 20억$의 AAV 벡터 발굴 계약을 체결하였다. 다이노는 캡시드맵 AI 및 기계학습 플랫폼으로 보다 개선된 AAV 캡시드를 찾아주기로 합의했다. 2020년 상가모 테라퓨틱스와 ASD 등 신경발달장애 유전자 치료제 개발 협력계역을 체결하였다. 선불금 7,500만$과 개발성과금 최대 7억 2천만$을 노바티스가 상가모에 지불하는 조건이다. 2019년에는 RNAi기반 고지혈증 치료제를 개발중인 TMC(The Medicines Company)를 97억$에 인수하였다. 2018년 인수한 아벡시스가 개발한 졸겐스마(Zolgensma, 성분명: Onasemnogene abeparvovec)는 2019년 미국 FDA 승인을 받았다. 졸겐스마는 AAV9 캡시드 벡터와 함께 정맥내(intravenous, IV) 1회 투여된다. 벡터는 혈액-뇌 장벽을 통과하여 유전자를 중추신경계의 운동뉴런세포로 운반한다.

암젠과 공동개발한 에레누납(erenumab, AMG334 ,상품명: Aimovig)이 2018년 편두통 치료제로 FDA 승인을 받았다. 에레누맙은 CGRP 수용체에 대한 인간 단일클론항체이다. 2020년 매출은 6억 5,700만$로 예상되었다. S1P1 수용체 작용제인 핑골리모드(Fingolimod, FTY720, 상품명: Gilenya)는 2010년 MS 치료제로 미국 FDA 승인을 얻었다. 핑골리모드를 ALS치료제로 개발하기 위한 2상 임상시험도 2014년에 진행되었다. AD, PD 치료제로 개발하기 위한 임상시험도 진행되었다. 제넨테크가 개발하였고 노바티스가 판매하는 AMD 치료제 라니비주맙(Ranibizumab, 상품명: Lucentis)는 2006년 FDA 승인을 받았다. Abl 티로신 키나제의 경구억제제인 노바티스의 닐로티닙(Nilotinib)은 동물모델에서 αS과 인산화된 타우의 수준을 낮추었고 뇌도파민 증가 및 운동인지능력 향상을 가져왔다. 2023년 5월 완료예정으로 DMB 2상 임상시험이 진행중이다. 핀란드 오리온(Orion)의 COMT(catechol-O-methyltransferase) 억제제인 엔타카폰(Entacapone, 상품명:Comtan)은 1999년 미국 FDA의 승인을 얻었고, 노바티스가 판매한다. COMT는 카테콜아민(도파민, 노르에피네프린, 에피네프린)에 존재하는 생물학적 활성 카테콜을 제거한다. COMT 억제제는 레보도파를 분해하는 효소를 방해하여 PD 증상을 완화한다. 2018년 페아 테라퓨틱스(Pear Therapeutic)와 reSET 및 reSET-O 처방 디지털 치료제를 상용화하기 위해 협력관계를 맺었지만 2019년 종료하였다. 2020년 11월 현재 시가총액은 1937억$이다.

□ 종합 제약기업들의 유전자 대체요법 진입전략 비교

종합제약기업들의 ASO 분야 전략을 비교해보면 로슈는 아이오니스의 토미네센을 라이센스하여 HD 치료제로 개발하고 있고, 아이오니스의 자회사인 악시아 테라퓨틱스의 AKCEA-ANGPTL3-LRx 라이센스 받아 제2형 당뇨병 치료제로 개발중이며, 노바티스는 악시아 테라퓨틱스의 AKCEA-APO(a)-LRx(TQJ230)을 라이센스받아 심혈관 치료제로 개발중이다. 세 기업 모두 선도기업인 아이오니스가 개발한 약물을 라이센스받아 개발중이다. RNAi 분야는 로슈와 노바티스가 알나일람과 협력관계를 맺었으나 2010년 협력을 종료하였다. 화이자와 노바티스가 쿼크 파마슈티칼의 약물을 라이센스 받았으나 현재 진행은 활발하지 않다. 바이러스 벡터 분야는 로슈가 스파크를 43억$에, 노바티스가 아벡시스를 87억$에 TMC를 97억$에 인수하는 등 대형 M&A를 통한 진입하는 등 많은 투자가 진행되고 있다.협력계약에서도 로슈와 노바티스가 다이노 테라퓨틱스와 협력관계를 맺었다. 로슈는 사렙타의 SRP-9001을 라이센스 하였다.

바이러스 벡터기반 유전자 치료제
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