미토콘드리아 기반 알츠하이머병 치료제 연구

미토콘드리아(mitochondria)는 1897년 독일 베를린 병원(Vivantes Klinikum Am Urban) 시체해부사(prosecto) 였던 Carl Benda이 발견하였다. 긴 사슬을 형성하는 경향이 있어, 고대 그리스어 mitos(끈)과 chondros(낱알)을 연결하여 이름을 지었다[1]. 미토콘드리아는 우리가 먹는 음식에서 ATP를 생성함으로써 세포의 생명에 필수적이다. 미토콘드리아는 세포질 칼슘 수치를 낮게 유지하기 위한 칼슘의 저장소와 같은 기능을 가지고 있다[2]. 미접힘 단백질 반응(Unfolded Protein Response, UPR)과 관련된 질병은 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 스트레스를 유발하고 ER이 Ca2+로 세포질(cytosol)을 범람하게 할 수 있다[3][4]. 세포질에서 증가된 Ca2+는 미토콘드리아 매트릭스로 이동된다. 칼슘수준은 저장용량을 초과하면 독성 미토콘드리아 매트릭스 분자가 세포질로 누출되어 프로그래밍된 세포사멸 아포프토틱경로를 활성화할 수 있다[5]. 간질, DMD, TBI, PD, AD, HD 등과 같은 질병은 ER 스트레스 및 Ca2+ 과부하와 관련이 있다.

미토콘드리아는 염증의 활성화를 통해 세포의 전염증 반응을 조절할 수 있다. 인플라마좀(inflammasome)은 proIL-1β 및 proIL-18 프로세싱이 일어나는 다중 단백질 복합체이다. NLRP3 인플라마좀은 Aβ와 비활성IL-1β의 염증 응집체를 감지하고 카스파제-1을 분비하여 IL-1β를 활성화시켜 반응한다. NLRP3 인플라마 좀의 소분자 억제제는 AD의 동물 모델에서 AD 병리를 개선시키는 것으로 보고되었다[6]. AD에 영향을 받은 뉴런은 미토콘드리아 기능 장애를 경험한다. 손상된 미토콘드리아(mitophagy)를 제거하는 자가포식–리소좀 경로가 AD에서 손상되어 기능이상 미토콘드리아가 축적된다[7]. 글루타치온(glutathione), 글루타치온 과산화제(glutathione peroxidase), 카탈라제(catalase), superoxide dismutase(SOD), 멜라토닌(melatonin), 코엔자임Q10(coenzyme Q10) 등과 같은 항산화물질들은 활성산소와 활성질소에 의한 세포사멸을 보호할 수 있다. 이처럼 활성물질들이 뇌세포의 DNA나 RNA 또는 단백질이나 지질의 손상을 일으켜 미토콘드리아의 기능을 저하시키거나 신경가소성(neuroplasticity)을 감소시켜 우울증을 일으킬 수 있다. 반면에 항산화물질들은 활성물질로부터 세포의 손상을 차단하고 신경가소성을 증가시켜 항우울효과를 지닐 수 있다.

1991년 코넬대 John P Blass교수와 Gary E. Gibson교수가 미토콘드리아 기능이상을 AD의 초기 특징으로 제안하였다[8]. 2004년 버지니아대 Russell Swerdlow교수와 Shaharyar Khan 박사는 미토콘드리아 캐스케이드 가설을 제안했는데, 이는 각 개인의 유전적으로 결정되고 환경적으로 영향을 받는 미토콘드리아 기능이 발병초기 AD병리에 영향을 미치는 주요 요인이라고 밝혔다[9]. 그후 많은 연구에서 미토콘드리아 기능 장애는 AD의 중요한 특징인 것으로 입증되어 미토콘드리아의 기능 회복으로 AD를 치료하려는 연구가 진행되고 있다. 동물모델에서 라마파이신에 의한 mTOR의 억제는 Aβ 수준을 감소시켰고, 인지능력을 향상시켰다[10]. 라파마이신이 AD의 진행을 늦추는데 효과적일 수 있다는 강력한 전임상 증거에도 불구하고, 이 가설을 시험하는 단일 임상시험은 아직 이루어지지 않았다. 이는 라파마이신이 특허를 얻지 않았고 제네릭 의약품으로 이용 가능하므로 대형 제약회사가 개발 및 테스트에 투자할 인센티브는 거의 없기 때문일 것으로 추정된다[11].

아나벡스 라이프 사이언스(Anavex Life Science)의 Anavex 2-73은 미토콘드리아 기능 장애를 표적으로 하여 세포의 분자균형을 회복시키고, 신경세포 퇴화에 기여하는 세포 스트레스, 염증 및 산화 스트레스를 예방하는 것으로 알려졌다[12].

오시오 파마슈티칼(Ausio Pharmaceuticals, LLC)의 Asu-131(S-Equol)은 에스트로겐 수용체-β의 선택적 작용제이다. 폐경 후 여성은 Aβ 독성에 대한 미토콘드리아 보호를 하던 에스트로겐이 상실되어 AD 위험이 높아진다.

어진바이오(AgeneBio)의 AGB101은 항경련제로 시냅스 소포체 당단백질 2A(Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A, SV2A)에 결합하여 해마에서 시냅스 신경전달물질 방출을 조절한다. SV2A가 신경전달물질의 방출을 조절함으로써 시냅스 전달에 중심적인 역할을 하는 데, AD에 관련되어 있다는 연구들이 증가하고 있다[]13. 미토콘드리아 수준에서 SV2A 단백질을 방해함으로써 미토콘드리아 기능을 향상시키는 것이 후기 발병 AD의 증상을 개선할 수 있을 것으로 기대된다[14].

신데시 테라퓨틱스(Syndesi Therapeutics)는 항경련제로 SV2A를 조절하여 AD 증상을 완화시키려는 약물로 SDI-118을 개발하고 있다.

미토콘 파마슈티칼(Mitochon Pharmaceuticals)은 신경퇴행에 대한 미토콘드리아 표적 치료법으로 MP101(DNP)과 MP201(prodrug of DNP)을 개발중이다[15].

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[1] Benda, Carl. "Ueber die spermatogenese der vertebraten und höherer evertebraten, II. Theil: Die histiogenese der spermien." Arch. Anat. Physiol 73 (1898): 393-398.

[2] Chalmers, Susan, and David G. Nicholls. "The relationship between free and total calcium concentrations in the matrix of liver and brain mitochondria." Journal of Biological Chemistry 278.21 (2003): 19062-19070.

[3] van Vliet, Alexander R., and Patrizia Agostinis. "Mitochondria-associated membranes and ER stress." Coordinating Organismal Physiology Through the Unfolded Protein Response. Springer, Cham, 2017. 73-102.

[4] Morris, Gerwyn, et al. "The endoplasmic reticulum stress response in neuroprogressive diseases: emerging pathophysiological role and translational implications." Molecular neurobiology 55.12 (2018): 8765-8787.

[5] Lee, Yujeong, et al. "Neuroprotective effects of 2, 4-dinitrophenol in an acute model of Parkinson’s disease." Brain research 1663 (2017): 184-193.

[6] Dempsey, C., et al. "Inhibiting the NLRP3 inflammasome with MCC950 promotes non-phlogistic clearance of amyloid-β and cognitive function in APP/PS1 mice." Brain, behavior, and immunity 61 (2017): 306-316.

[7] Kerr, Jesse S., et al. "Mitophagy and Alzheimer’s disease: cellular and molecular mechanisms." Trends in neurosciences 40.3 (2017): 151-166.

[8] Blass, J. P., and G. E. Gibson. "The role of oxidative abnormalities in the pathophysiology of Alzheimer's disease." Revue neurologique 147.6-7 (1991): 513-525.

[9] Swerdlow, Russell H., and Shaharyar M. Khan. "A “mitochondrial cascade hypothesis” for sporadic Alzheimer's disease." Medical hypotheses 63.1 (2004): 8-20.

[10] Spilman, Patricia, et al. "Inhibition of mTOR by rapamycin abolishes cognitive deficits and reduces amyloid-β levels in a mouse model of Alzheimer's disease." PloS one 5.4 (2010): e9979.

[11] Kaeberlein, Matt, and Veronica Galvan. "Rapamycin and Alzheimer’s disease: Time for a clinical trial?." Science translational medicine 11.476 (2019).

[12] Flannery, Padraig J., and Eugenia Trushina. "Mitochondrial Dysfunction in Alzheimer’s Disease and Progress in Mitochondria-Targeted Therapeutics." Current Behavioral Neuroscience Reports (2019): 1-15.

[13] Stout, Kristen A., et al. "The synaptic vesicle glycoprotein 2: structure, function, and disease relevance." ACS Chemical Neuroscience 10.9 (2019): 3927-3938.

[14] Stockburger, Carola, et al. "A mitochondrial role of SV2a protein in aging and Alzheimer’s disease: studies with levetiracetam." Journal of Alzheimer's Disease 50.1 (2016): 201-215.

[15] Khan, Reas S., et al. "Mitochondrial uncoupler prodrug of 2, 4-dinitrophenol, MP201, prevents neuronal damage and preserves vision in experimental optic neuritis." Oxidative medicine and cellular longevity 2017 (2017).