미주신경자극(VNS)

□ VNS 개발역사


미주신경자극(vagus nerve stimulation, VNS)은 쇄골하 피부밑에 심은 심박동기 같은 전류발생장치를 이용하여 좌측 미주신경에 전기자극을 가하는 방법이다. 좌측 미주신경은 뇌간에서부터 목을 통해 가슴 및 복부로 뻗어나가는 신경으로, 심장과 소화기 같은 주요 내장기관과 기분이나 수면 등을 통제하는 뇌 영역 사이 연결 통로 역할을 한다. 두뇌와 다양한 연결을 구축하고 있는 VNS의 초기 연구로 Percial Bailey와 Frederic Bremer는 고양이의 미주신경을 자극하면 두뇌 안구부 피질에 동조화 두뇌활동이 유발된다는 것을 1938년에 발표하였다. 그후 필라델피아 의대 Jacob Zabara 교수는 경부의 미주신경을 자극하면 구토를 유도하는 복부 근육의 수축을 진정시킬 수 있다는 것을 관찰하여 1972년에 발표하였고, 반복적인 미주신경자극이 경련을 완화시킬 수 있을 것이라는 가설을 거쳐 개에서 미주신경을 자극하는 것이 항경련효과가 있다는 연구를 1985년에 발표하였다. VNS는 전 세계에서 100,000명 이상의 간질 환자를 치료하는 데 사용되었다. VNS는 치료 영역을 확장하여 2005년에는 사이로닉스의 기기가 우울증 치료용으로 FDA 승인을 받았고, 2015년에는 엔테로메딕스(EnteroMedics)의 기기가 비만 치료용으로 FDA 승인을 받았다. VNS의 전기자극은 세로토닌, 노르에피네프린, 가바, 글루타메이트 등과 같이 기분과 관련된 특정 신경전달물질의 방출량과 농도 수준을 변화시키는 것으로 알려져 있다. 전류의 지속 시간과 빈도는 전류발생장치의 설정에 따라 다르나, 매 5분마다 30초씩 전류를 방출하는 방식을 많이 사용한다. 전류발생장치 전지의 수명은 약 10년이므로 이후 교체가 필요한 불편이 있다. 격렬한 운동을 하거나 호흡곤란의 부작용이 발생할 경우에는 전류발생장치 위에 자석을 놓아 작동을 멈추게 할 수 있다. 이후 자석을 떼어내면 전류발생장치는 재가동된다. VNS의 부작용으로 수술에 따른 감염 가능성이 있고, 전류발생장치의 위치나 오작동 문제로 재수술이 필요할 수 있다. 또한 목소리 변화 또는 목쉼, 운동 시 호흡곤란 및 연하통 등 도 생길 수 있다. 현재의 VNS 전략은 왼쪽 상부 흉부에 위치한 삽입형 펄스 발생기를 사용하여 자극 리드가 목 안으로 터널링되고 양극성 나선형 전극이 왼쪽 자궁 경부 미주 신경 주위에 배치된다. VNS의 단점은 통증, 출혈 및 감염의 잠재적 위험성이 있는 수술의 고비용 및 침습성을 들 수 있으며, 펄스 발생기 배터리의 교체는 약 5-10 년마다 필요하다는 점이다. 미주 신경에 전극을 직접 배치하는 대신 자궁 경부 미주 신경을 덮는 피부를 통해 자극을 제공하는 비침습적 미주신경기기인 경피적 미주 신경 자극 (Transmission Vagus Nerve Stimulation, tVNS) 기기들이 개발되었다. 또한 귀의 내이 이갑정(cymba conchae)의 경피 전기자극은 직접적, 침습적인 미주 신경 자극과 유사한 효과를 나타내 이를 활용한 자극기도 개발되었다. 귀미주신경자극(auricular vagus nerve stimulation, aVNS)은 VNS의 단점을 극복하면서, 뇌 영역의 연결성을 조절할 수 있고, 면역계의 조절을 통해 뇌를 간접적으로 자극 할 수 있어 향후 그 활용성이 증대될 것으로 기대된다.


□ VNS 적용범위 확대를 위한 연구


셑포인트 메디칼의 류마티즘 치료 연구

셑포인트 메디칼(SetPoint Medical)은 Kevin Tracey가 발견하여 2000년 5월 Nature에 발표한 중추 신경계가 면역 체계를 조절하는 자연적인 메커니즘인 염증 반사(Inflammatory Reflex)를 상업화하기 위하여 2006년 설립되었으며 현재까지 1억 1600만$의 투자를 유치하였다. MS는 수초(myelin sheath)의 파괴를 초래하는 면역 매개 질환인데, 수초는 신체의 신경섬유를 둘러싸고 절연하는 지방물질이다. 수초가 파괴되면 시력상실, 현기증, 걷기 어려움, 통증 및 우울증과 같은 심각한 쇠약증상이 발생한다. 셑포인트는 VNS가 탈수초화(demyelination)를 감소시키고 재수초화(remyelination)를 촉진한다는 연구결과를 2017년에 발표하였다. 셑포인트는 독점적인 임플란트 신경자극장치를 사용하여 류마티스 관절염 치료를 위한 2상 시험이 진행중이며 미주신경자극의 적용분야를 MS로 확장하려는 연구를 진행중이다. 그외 셑포인트 메디칼은 류마티스 관절명 치료를 위하여 VNS 연구를 수행하고 있으며, 비침습적 VNS 기기의 개발도 진행하고 있다.


뉴로발란스의 비만치료 연구

뉴로발란스(Neurovalens)는 북아일랜드의 의사인 Jason McKeown과 스코틀랜드의 신경과학자인 Paul McGeoch가 공동으로 2015년 설립하였다. Invest NI(Northern Ireland) Propel 프로그램에서 북아일랜드 최고의 벤처 기업으로 2015년에 지명되어 Invest NI로부터 25만 파운드를 투자받았다. 2017년 착용형 비침습적 뇌간자극장치인 모디우스(Modius)를 출시하였다. 스마트폰으로 제어되는 이 제품은 귀 뒤에 있는 전기 패드에서 발생하는 저레벨 전기펄스로 신진대사를 활성화시켜 지방연소 및 식욕감소로 다이어트를 기대한다. 개발자인 폴 맥그로치 박사는 1년 동안 자신의 체지방을 44 % 줄였으며 근육 질량도 2kg 증가했고 UCSD의 여러 임상 시험에서 체중 감량을 시연했다고 주장하고 있다.


◾ 마이크로트랜스폰더의 뇌졸증 재활 치료 연구

마이크로트렌스폰더(MicroTransponder)은 2007년 설립되었고, 2,800만$를 투자 유치하여 뇌졸중으로 인한 상지 이동성을 치료하기 위한 VNS 시스템을 개발하고 있다. 마이크로트랜스폰더의 비비스팀(Vivistim) 시스템은 환자가 재활 운동을 하는 동안 미주 신경을 자극하여 뇌가 그 운동에 주의를 기울이도록 지시한다. 특정 운동과 미주 신경 자극(VNS)을 동시에 결합하면 신체 운동과 관련된 운동 회로가 강화된다. VNS를 특정 신경 회로와 일관되게 연결시키면 이러한 회로를 재건하는 데 도움이 되고 뇌는 근육이 특정 작업을 수행 할 수 있도록 명령을 다시 학습하고 해당 근육도 강화할 수 있다. 근육 운동과 VNS의 연결은 뇌의 신경 회로를 강화합니다. 시간이 지남에 따라 환자는 상지 기능을 회복할 수 있게 된다.


화인스타인 의학연구소의 당뇨병 치료 연구

노스웰 헬스(Northwell Health)의 화인스타인(Feinstein) 의학연구소는 크납(Knapp) 재단으로부터 전자췌장을 포함한 당뇨병 치료제를 개발하기 위한 1백만달러의 연구지원금을 2017년에 받았다. 이 연구자금은 특정 신경 경로를 조절하여 환자의 포도당 대사를 조절하는 이식형장치를 개발하는데 사용될 예정이다. 이 연구는 화인스타인 연구소의 생체 전자의학센터 책임자인 Chad Bouton이 주도한다. 그는 생체전자 신경우회술을 사용하여 사지마비가 된 환자의 손에서 운동을 회복시키는 연구를 한 바 있다. 그는 이러한 방법을 확장하여 말초신경계의 신경 메시지를 해독함으로써 신체 기능과 특정 기관의 상태 정보를 얻고 이를 기반으로 질병 진단을 하는 연구를 하고 있다.


텍사스대 Christa McIntyre 교수팀의 공포기억 소멸 연구

텍사스대 Christa McIntyre 교수팀은 VNS의 공포기억 소멸 연구결과를 2018년에 발표하였다. 감정적인 외상 경험은 지속적이고 침입하는 부적응한 기억으로 이어지는 데, 노출기반 요법은 반복적인 노출을 통해 조건적인 두려움을 없애는 것이다. 조건부 공포의 소멸은 노출되는 동안 만들어진 새로운 기억에 연결에 달려 있는 데, 이에 대한 VNS의 효과를 연구하고자 하였다. 이를 위하여 에피네프린(epinephrine)이나 감정적 각성 (emotional arousal)이 하는 것처럼 조건부 신호에 노출되는 동안 VNS는 새로운 기억을 저장하도록 신호를 보내지만 "싸우거나 도망가는" 반응은 유발하지 않는다는 가설을 제안하고, 실험결과 VNS가 공포기억을 소멸시키는 것을 발견하였다.


Leiden대 Lorenza Colzato 교수팀의 창의력 증진 연구

네덜란드 Leiden대 Lorenza Colzato 교수팀은 경피적 미주신경자극(Transmission Vagus Nerve Stimulation, tVNS)이 창의력을 증진한다는 연구결과를 2018년에 발표하였다. 연구진은 tVNS가 미주신경과 인지행동 수행 사이의 관계를 탐색하는 도구로 사용될 수 있다고 제안하고, tVNS 자극 후 발산적 사고(Alternate Uses Task)와 수렴적 사고(원격연상검사[Remote Associates Tests, RAT], 창의적문제 해결과제, 아이디어 선택과제) 측면에서 평가하였다. 실험결과 tVNS는 발산적 사고에서 창의력을 향상시키는 결과를 얻었고, 수렴적 사고에서는 결론을 내리지 못하였다. 자폐증과 같은 미주 신경의 기능 장애와 관련된 병을 앓고있는 환자는 창의력 과제에서 더 나쁜 성과를 보이는 데, 창의력을 향상시키는 tVNS의 잠재력은 건강한 사람뿐만 아니라 자폐증을 앓고있는 사람들에게도 도움이 될 수 있을 것으로 기대된다.


□ VNS 시장 및 주요 기업


2020년 VNS 세계 시장 규모는 6억 2,500만$, 연평균시장성장율은 11.4%로 추정된다.


◾ 리바노바

필라델피아 의대 Jacob Zabara 교수의 VNS 연구를 기반으로 사이로닉스(Cyberonics)가 1987년 설립되었다. VNS 기기의 개발 전망이 밝아지면서 화이자(Pfizer)로부터 1990년 250만 달러를 투자받았고, 1993년 나스닥 상장을 한 후, 1997년 간질 치료용으로 미국 FDA 승인을 받았다. 사이로닉스는 2015년 소린(Sorin)과 합병하고 회사명을 리바노바(LivaNova)로 변경했다. 소린은 1956년에 이탈리아에서 가장 큰 산업그룹이었던 몬테디슨(Montedison)과 피아트(Fiat)에 의해 설립되었다. 소린은 Società Ricerche Impianti Nucleari(Company for Nuclear Plant Research)의 약자이다. 리바노바의 VNS는 약물내성 간질, 치료저항성 우울증, 심부전, 폐쇄성 수면 무호흡증 등에 사용되며, 치료저항성 우울증 치료 전용으로 시메트리(Symmetry)를 개발하여 2019년 미국 FDA 승인을 얻었다. 리바노바의 2019년 매출액은 10억 8천만$이었고, 이중 신경조절 부문 매출은 4억 2500만$이었다. 신경조절부문은 미국시장의 비중이 78%로 유럽 및 기타 시장의 매출 비중이 매우 낮은데, 2018년에 비하여서는 조금 비중이 증가하고 있다. 2020년 10월 현재 시가총액은 22억$이다. 신경조절 부문의 매출은 별다른 점이 없었으나, 심장사업부문의 매출 부진으로 2019년 주가가 크게 하락하였다.


◾ 리세이프 라이프사이언스/ 엔테로메딕스

엔테로메딕스(EnteroMedics)는 2003년 설립되어 2007년 나스닥에 상장되었다. 2010년 임상시험 실패후 주가가 급락하였다. 이후 엔테로메딕스의 VNS 기기는 2015년 고도비만 치료용으로 FDA 승인을 받았다. 12개월간의 임상 연구에서, 환자들이 대조군보다 8.5% 더 많은 체중 감소를 보여, 10%이상이었던 목표를 충족시키지 못했지만 FDA 자문위원회가 의료기기의 이점이 위험을 능가한다고 결론지어 승인을 획득하였다. 2017년 리세이프 생명과학(ReShape Lifesciences)으로 기업명을 변경하고 비만 솔루션 분야의 제품군을 확대하고 있다. 2020년 10월 현재 시가총액은 2200만$이다. 2018년도 매출은 280만$이었다.


엘렉트로코어

엘렉트로코어(ElectroCore)는 비침습적 미주신경자극 기기 개발을 목적으로 2005년 설립되었다. 미주신경자극기인 감마코어(gammaCore)를 개발하였는데, 기존 제품들이 외과적 수술로 신체에 삽입하여야 하는 데 비하여 이 제품은 피부를 통해 목에 있는 미주신경에 약한 전기적 자극을 전달하도록 고안된 비침습적 기기라는 점이 특징이다. 또한 감마코어는 신장이나 간을 통해 대사되는 화학 물질을 사용하지 않으므로 약물이나 주사등의 잠재적 부작용을 예방하는 장점이 있다. 2017월의 4월 군집두통(Cluster headache) 분야로 FDA 승인을 받았다. 감마코어의 월 사용료는 598$이다. 엘렉트로코아는 2018년 편두통으로 허용 분야의 확대를 요청할 계획이며, 향후에는 류마티스성 관절염, 비알코올성 지방성 간질환, 비알코올성 지방성 간염 및 신경 장애를 비롯한 다양한 분야에 적용을 모색중이다. 2018년 나스닥에 상장되었고 2020년 10월 현재 시가총액은 8,415만$이다. 2019년 매출은 239만$이었다. 2018년 나스닥 상장후 매출이 저조하여 주가가 하락하기 시작하기 시작하였고, 투자자에게 잘못된 정보를 제공하였다고 집단소송까지 당하였다.


세르보메드

세르보메드(cerbomed)는 2005년 독일에서 설립되어 tVNS 기기인 네모스(NEMOS)를 개발하였다. 이 제품은 뇌전증 및 우울증 등에 대하여 2012년 CE 마크를 획득하였다.


이노베이티브 헬스 솔루션

2011년 설립된 이노베이티브 헬스 솔루션(Innovative Health Solutions)의 NSS-2 Bridge가 아편의 금단현상을 완화시키는 용도로 FDA 승인을 받았다고 2017년 발표하였다. 이 제품은 의사의 처방에 의해서만 사용이 가능하고 혈우병환자, 심박조율기 환자 또는 심상성건선(psoriasis vulgaris) 환자는 사용이 불가능하다. NSS-2 BRIDGE는 귀 뒤쪽에 부착하는 기기와 귀 안쪽 및 주변에 경피적으로 삽입하는 미세바늘 배열체로 구성돼 있으며 이를 통해 두개 및 후두 신경에 전기 자극을 전달한다. 이 제품은 2014년 침술용으로 승인을 받았는데, 이번에 아편의 금단현상을 완화용으로 적용범위를 확대하였다. 승인의 근거는 아편계 약물치료를 받고 있는 73명의 환자에 대한 단일 임상시험 자료인데, 이 시험에서는 COWS(clinical opiate withdrawal scale) 설문을 실시하였다. FDA는 의약품보다 기준은 낮춘, 위험이 적은 기기에 대한 규제경로인 de novo premarket review 경로를 통해 NSS-2 Bridge 장치를 검토하였다. 무작위통제시험 (randomized controlled trial)을 하지 않아 위약효과나 자연경과에 기인한 것인지 여부를 확신할 수 없으며, 또한 전기펄스의 최적강도와 지속시간, 그리고 신체에 장치를 부착하기 위한 최적의 위치를 ​​포함하여 장치에 대한 다양한 "근본적인 질문"에 대한 답을 제공하지 못했다는 비판이 있다.