미오스타틴 기반 치료제 개발

성장분화인자8(growth differentiation factor 8, GDF8)로도 알려진 미오 스타틴(myostatin)은 골격근 발달을 억제하는 변형성장인자-β(transforming growth factor-β, TGF-β)의 일원이다. 미오스타틴의 기능상실 돌연변이는 근육량을 극적으로 증가시키는 반면, 과발현은 심각한 근육위축을 초래한다. 미오스타틴은 존스홉킨스대의 Alexandra C. McPherron, Ann M. Lawler, 및 Se-Jin Lee 등이 1997년 발견하였다. 미오스타틴 발견 이후 근육소모상태를 치료하기 위해 미오스타틴 억제제에 관한 많은 연구가 이루어졌다

와이어스(현, 화이자)의 MYO-029와 화이자의 PF-06252616은 미오스타틴 항체로 듀시엔형 근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD) 치료제로 연구되었으나 효능부족으로 개발이 중단되었다. 노바티스의 BYM-338도 미오스타틴 항체로 봉입체 근육염(inclusion body myositis; IBM) 치료제로 2/3상 임상연구에서 실패를 발표하였다. 미오스타틴 중화 펩티드인 암젠의 AMG-745도 효능 부족으로 개발이 중단되었다. 항-미오스타틴 애드넥틴(adnectin)인 로슈의 RG6206도 개발이 중단되었다. 에드넥틴은 항체모방체로 항체만큼 높은 친화성과 특이성으로 표적에 결합하지만 유전적으로 조작하기 쉽다.

릴리의 LY-2495655은 2상 임상중이다. 리제네론의 REGN1033은 미오스타틴에 결합하여 그 기능을 차단하고, REGN2477은 미오스타틴과 유사하게 작동하는 액티빈(activin) A를 비활성화한다. Regeneron은 REGN1033과 REGN2477을 함께 사용하면 더 효과적일 것이라고 기대하고 있다. 액셀러론 파마(Acceleron Pharma)는 액티빈 수용체 유형 IIb(activin receptor type IIb (ActRIIb) ActRIIb) 융합 단백질로 치료제를 개발중이다. 이 단백질은 TGF-β(Transforming growth factor beta)에 결합하고 다른 사이토카인이 수용체에 결합하는 것을 방지하여 근육 섬유의 크기를 축소시키는 다운스트림 신호를 차단한다. ACE-031과 ACE-083은 개발이 실패하였으나 ACE-536(Luspatercept, 상품명: Reblozyl)은 지중해빈혈(thalassemia) 치료제로 2019년 미국 FDA의 승인을 받았다. ACE-031은 액셀러론 파마(Acceleron Pharma)는 2004년 Salk 연구소 Wylie Vale 교수, 하바드대 Tom Maniatis 교수 등이 성장인자, 변형성장인자 등을 기반으로 대사장애 치료제 등을 개발하려는 목적으로 공동설립하였다. 2013년 나스닥에 상장되었고, 루스파터셉트의 승인으로 2020년 주가가 많이 상승하고 있다. 2021년 1월 현재 주가총액은 77억$이다.

스콜라록(Scholar Rock)은 2012년 Harvard 의대 Timothy A. Springer 교수가 설립하였다. 단일클론항체로 비활성 형태의 성장인자를 표적으로 삼아 성장인자 활동을 선택적으로 국부적으로 조절하는 기술을 개발하였다. 미오스타틴 억제제의 초기 개발에서 성숙한 미오스타틴과 다른 TGF-β 리간드의 유사성으로 GDF11와 BMP (bone morphogenetic protein) 등을 억제하여 적혈구의 예상하지 못한 증가와 골절을 유도하는 등의 부작용을 초래하였다. 스콜라록이 SMA 치료제로 개발중인 SRK-015는 잠재성 미오스타틴(myostatin, growth differentiation factor 8, GDF-8)의 상부 세포 활성화의 선택적 및 국소 억제제이다. SRK-015는 프로 및 잠복 형태의 미오스타틴에 특이적으로 결합하지만 성숙 미오스타틴은 아니므로 대부분의 미오 스타틴 표적화 생물학적 제제와 달리 TGF-β 계열의 다른 구성원(GDF11, 액티빈 및 BMP)과 교차 반응하지 않아 다른 미오스타틴 억제제보다 부작용이 적을 것으로 기대된다. 스콜록은 2018년 나스닥에 상장하여 2021년 1월 현재 시가총액 16억$이다. 2020년 10월 SRK-015의 2상 연구의 긍정적인 중간발표로 주가가 급등하고 있다.

바이오젠은 신생기업인 얼라이브젠(AliveGen)으로부터 ALG-801을 라이센스받아 BIIB110으로 이름이 변경하고 SMA 및 ALS 치료제로 개발중이다.

미오스타틴 억제제는 많은 기대가 있었으나 임상시험에서 많은 실패를 경험하였다. 이의 이유로 쥐와 인간에서 미오스타틴이 차별적으로 표현되어 동물모델에서의 결과가 재현되지 않는다는 점이 있다. ACE-031, ACE-083, PF-06252616, RG6206 등에서는 미오스타틴 억제가 근육량을 증가시켰지만 기능은 강화하지 않았다. 또한 DMD 치료제로 사용되는 코르티코 스테로이드가 미오스타틴 억제를 방해하였다. 새로운 증거는 미오스타틴이 근육량뿐만 아니라 신진대사, 지방증, 인슐린 민감성을 조절한다는 것을 시사한다. 따라서 상류활성화 및 수용체결합보다 미오스타틴의 하류 분자 표적을 추구하는 것이 대안으로 제시된다.