마이크로바이옴 기반 신경정신질환 치료 연구

□ 마이크로바이옴 기반 치료제 개발역사


마이크로바이옴은 인체에 서식하는 미생물(microbe)과 생태계(biome)를 결합한 말로 우리 몸에 사는 미생물과 그에 관련된 유전정보를 총칭한다. 마이크로바이옴의 초기 연구로 1986년 Linda Hegstrand와 Jean Hine은 신장절제술(Nephrectomy)의 영향 연구에서 무균쥐와 일반쥐를 비교하면서 미생물의 차이가 뇌회학에 영향을 미칠 수 있다는 것을 제시하였다. 2004년 일본 규슈대의 Nobuyuki Sudo(須藤 信行) 교수팀이 무균쥐와 일반쥐의 HPA 스트레스 반응을 비교하였다. 이후 미국 세인트루이스 워싱턴대 Jeffrey Gordon 교수팀이 2006년 Nature에 발표한 2개의 논문이 인간 미생물 프로젝트의 필요성을 확산시켰다. 이 연구는 살찐 사람이 박테로이데스 (Bacteroides)로 분류된 박테리아가 적고 마른 사람은 피르미쿠테스(Firmicutes)로 분류된 박테리아가 많은 것을 발견하였고, 살찐 사람이 저칼로리 식단을 섭취했을 때 체중 감량에 따라 장내 미생물이 변하는 것을 보여주었다. 위장관은 외부 세계와 신체 사이의 경계면이다. 주로 식품 및 영양소 처리에서의 역할로 간주되지만 면역 기능 조절에도 중요하다. GI관과 신경내분비의 상호작용은 HPA와 ENS를 통해 발생한다. 장내세균불균형(dysbiosis)은 글루타메이트 과합성을 유발한다. 또한 장내 항상성의 변화로 유발되는 장내 마이크로비오타의 불균형을 의미하며 장염 및 만성 장질환과 관계가 있는 것으로 알려져 왔다. 2015년 이후 대학의 연구를 기반으로 칼리오페, 엑시얼 바이오테라퓨틱스, 엔터린 등의 기업이 설립되었다. 특히 최근 연구로 장내 미생물이 암, 자가면역질환은 물론 우울증 등 정신질환에 대한 치료 물질이 될 수 있다는 사실이 확인되면서 꾸준히 이목을 집중시켜 왔다.


◾ 마이크로바이옴 기반 AD 치료제 개발

일본 모리나가 유업은 비피더스균 A1(Bifidobacterium breve A1)이 알츠하이머병의 발병을 억제할 수 있다는 동물모델 연구결과를 2017년에 발표하였다. 연구진은 아밀로이드 베타를 뇌에 투여한 AD 모델 마우스에 비피더스균 A1(하루에 10억개)을 10일간 경구투여한 다음, Y미로시험 (공간 인식 능력의 평가), 수동회피시험 (학습·기억능력 평가), 해마의 염증에 관련된 유전자 발현분석을 실시하였다. 비피더스균 A1가 마우스의 공간인식능력 및 학습·기억능력을 개선하고, 항염증 작용에 의해 알츠하이머병의 발병 또는 병태 진행을 억제하는 것을 확인하였다. 2020년에는 MCI로 고통받는 80명의 육체적으로 건강한 노인을 대상으로 한 연구에서 비피더스균A1(Bifidobacterium breve A1, MCC1274)이 인지기능 개선작용이 있는 것을 확인하였다. 상하이그린밸리제약의 올리고매네이트(Oligomannate· GV-971)은 산성 올리고당의 혼합물은 갈조류에서 추출된다. 이 약물은 또한 동물모델에서 뇌 Aβ 부담, 타우 과인산화 및 인지결핍을 감소시켰다.


◾ 마이크로바이옴 기반 PD 치료제 개발

미국 시카고 Rush대 Ali Keshavarzian 교수는 PD가 장에서 시작한다는 가설을 세웠다. 장내세균불균형의 결과 장 유래 지질다당류 (lipopolysaccharide, LPS) 내독소가 증가하고, 염증유발 산화스트레스가 장에서 알파시누클레인의 응집을 촉진하여, 뇌에 영향을 미친다는 것이다. 장내세균불균형(dysbiosis)의 지표인 인디칸(indican)이 PD환자에서 증가한 것이 발견되었다.


◾ 마이크로바이옴 기반 우울증 치료제 개발

장내 미생물총은 스트레스 또는 다른 외부자극에 의해 영향을 받으며 미세아교세포를 활성화시켜 염증방출 또는 IDO 활성화를 증가시킨다. 그람 음성 박테리아의 세포벽에 있는 성분인 LPS(Lipopolysaccharide) 스트레스는 면역 체계의 활성화, IDO 발현 증가 및 우울한 행동을 유발한다. 장내 미생물인 비피도박테룸 인판티스(Bifidobacteria infantis)는 동물모델에서 신경전달물질 세로토닌의 전구체인 트립토판을 조절하여 항우울제로서의 가능성을 보여주었다. 트립토판은 세로토닌의 합성에 중요한 필수 아미노산이다. 세로토닌의 90% 이상이 음식에서 흡수되거나 트립토판으로부터 장크롬친화세포(enterochromaffin cell, EC cell)에 의해 합성된다. 위장관(gastrointestinal tract, GIT)으로부터의 트립토판은 순환계로 들어가서 BBB를 가로 질러 뇌에서 세로토닌 합성을 개시할 수 있으며, GIT에서 트립토판 대사는 세로토닌성 신호전달에 중요하다. 락트산 박테리아인 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus)가 동물모델에서 GABA의 양을 조절하여 우울증상을 완화하는 것을 보여주었다.


□ 마이크로바이옴 기반 치료제 기업


◾ 에벨로 바이오사이언스

에벨로 바이오사이언스(Evelo Biosciences)는 MIT Noubar Afeyan 교수가 2015년 설립하였다. 에벨로 사이언스는 전신치료 효과로 소장의 세포에 작용하는 경구전달, 전신작용 생물학적 제제를 개발중이다. 2018년 나스닥에 상장되었고 2020년 10월 현재 시가총액은 2억 2,192만$이다.


칼리오페

칼리오페(Kallyope)는 콜롭비아대 Richard Axel 교수, Tom Maniatis 교수, Charles Zuker 교수가 2015년 설립히였다. Richard Axel 교수는 후각기관에 관한 연구로 2004년 노벨상을 수상하였다. Tom Maniatis 교수는 유전자 복제 기술의 권위자로 2004년 액셀러론 파마를 설립하였다. Charles Zuker 교수는 미각 연구 분야의 권위자이다. 2018년 칼레오페는 노보 노디스크와 비만과 당뇨병 치료제 개발 협력 계약을 체결하였다. 칼레오페는 선불 및 연구 지원을 받고, 노보 노디스크는 공동 작업에서 발견된 최대 6개의 제품의 독점 라이센스 옵션을 획득하는 내용이다. 장-뇌 축의 치료 잠재력을 연구중인 칼리오페는 체중 감량을 위한 포만감 회로를 대상으로하는 선도 프로그램을 위하여 2020년 1억 1200만$의 시리즈C 투자유치를 발표하였다. 총 투자유치액은 2억 4,300만$이다.


◾ 엔터린

엔터린(Enterin)은 조지타운대 Michael Zasloff교수가 2016년에 설립하였다. 1,440만$의 투자를 유치하였고, PD 치료제로 개발중인 ENT-001(Kenterin)의 임상시험을 진행중이다. PD 증상이 나타나기 전에 변비가 먼저 나타나며 PD 환자의 60%에서 80%가 변비로 고통받고 있어, 변비가 질병의 가장 초기 증상이라고 믿고 있으며, 그후 곧 다양한 신경이 악화되기 시작하면서 수면 장애, 기분 변화, 목소리 변화, 피로, 인식 상실 등의 증세가 나타난다. 엔터린이 개발한 ENT-001은 경구투여 약물로 천연 스테로이드인 스쿠알라민(squalamine, kenterin)을 포함한다. 이 약물은 신경세포에 들어가서 신경막에 붙어서 αS을 제거하는 성질을 가지고 있는데, αS의 멤브레인 결합 분자는 세포막에 밀착되어 루이소체(Lewy Bodies)라 불리는 덩어리가 되어 신경 세포에 손상을 주는 것으로 알려져 있다. ENT-01이 장과 뇌 사이의 신경 신호 전달을 향상시키고 창자에서는 운동성을 향상시키는 것으로 기대하고 있다.


엑시얼 바이오테라퓨틱스

엑시얼 바이오테라퓨틱스(Axial Biotherapeutics)는 CalTech Sarkis Mazmanian 교수와 Paul Patterson교수의 연구를 기반으로 2016년에 설립어 5,950만$의 투자를 유치하였다. Paul Patterson교수는 임신기간중 발열이 지속되는 여성은 자폐아를 가질 확률이 최대 7배로 높다는 데이터를 보고 자폐증의 원인으로 유전적 요소 이외의 다른 원인이 있을 가능성을 연구하기 시작하였다. 이를 위하여 임신한 쥐에 가짜 바이러스로 인플루엔자 유사증상(flulike symptom)을 유도하였다. 이 실험에서 태어난 쥐들은 인간 자폐증의 주요 특징들을 보여 주었는 데, 이 쥐들의 장내에 클로스트리디아(Clostridia)와 박테로이디아(Bacteroidia)의 두 가지 박테리아가 정상 쥐보다 휠씬 많은 것을 발견하였다. 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis)라는 항염증제 성분으로 알려진 미생물을 투여하여 이 두 가지 박테리아의 수를 정상 쥐 수준으로 변화시키자 자폐증의 증상도 완화되는 것을 발견하였다. 이 연구결과를 2016년 “자폐증 치료를 위한 프로바이오틱스 치료법 (Probiotic therapies for autism, US9452189B2)”으로 미국 특허청에 등록하였다. 이 기술은 치료를 필요로 환자를 확인하고, 박테로이데스 속의 박테리아를 포함하는 조성물을 환자에게 제공하여 행동 수행 능력을 향상시키는 방법이다. 이를 기반으로 개발중인 AB-2004는 자폐증(Autism Spectrum Disorder, ASD)를 표적으로 하는 최초의 경구 투여 치료제이다. ASD의 전임상 마우스 모델에서, AB-2004는 4-EPS 및 기타 주요 대사 산물의 요로 수준을 감소 시켰으며, 누액을 개선하고 반복적인 행동, 불안 및 ASD 관련 감각 운동 게이팅 결손을 개선했습니다. 이 회사는 2020년 4월 AB-2004의 임상 1b/2a 단계에서 긍정적인 결과를 발표했다